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肥厚型心肌病(Hypertrophic Cardiomyopathy, HCM)是青少年及运动员心源性猝死的主要原因，发病率约为0.2％。肥厚型心肌病主要表现为常染色体显性遗传，而线粒体功能障碍也是导致HCM发生的重要原因之一。本实验室前期报道了一个新的母系遗传性HCM相关的m.2336T＞C突变，该突变破坏了16S rRNA的2336U-A2438碱基配对，影响了患者淋巴细胞系的线粒体结构与功能。本论文通过构建转线粒体细胞模型，排除核基因背景的差异，研究m.2336T＞C突变对线粒体功能的影响，揭示HCM的致病分子机制。 结果显示，携带m.2336T＞C突变的转线粒体细胞，其细胞倍增时间较携带野生型mtDNA的转线粒体细胞显著增加，表明m.2336T＞C引起了细胞生存能力的降低;且由于m.2336T＞C突变位于线粒体核糖体大亚基16S rRNA编码基因，突变型转线粒体细胞的16S rRNA及其结合蛋白MRPL19及MRPL23的转录水平较野生型细胞也显著下降，表明m.2336T＞C突变可能影响到了整个线粒体核糖体表达及组装;对OXPHOS复合体亚基转录水平检测结果显示，突变型转线粒体细胞对线粒体基因编码的CⅠ-ND5、CⅢ-CYTB、CⅤ-ATP8及核基因编码的CⅠ-DNUFA9、CⅡ-SDHA、CⅢ-UQCRC2、CⅣ-COXIV和CⅤ-ATP5的编码基因转录水平均表现出了显著降低;在随后对以上OXPHOS复合体亚基翻译水平的检测中，发现线粒体基因编码的CⅣ-MTCO2、CⅤ-ATP8及核基因编码的CⅠ-DNUFA9、CⅡ-SDHA、CⅢ-UQCRC2、CⅤ-ATP5的翻译表达在突变型细胞中也发生了显著下降。由此表明，m.2336T＞C突变显著影响了OXPHOS复合体亚基的表达，并可能进而通过对整个OXPHOS复合体的表达的影响引起线粒体功能的异常。进一步对线粒体功能进行检测，发现突变型转线粒体细胞的总ATP及氧化磷酸化ATP的合成显著降低;而线粒体活性氧(ROS)的生成在突变型细胞中却显著增加了，表明m.2336T＞C突变直接影响了线粒体的产能及ROS产生，引发了线粒体功能的异常，并可能最终引起HCM的发生。 综上所述，m.2336T＞C突变影响了病人特异性的转线粒体细胞线粒体核糖体大亚基及其相关蛋白编码基因的表达，并可能影响到整个线粒体核糖体的组装，由此引起线粒体OXPHOS复合体的表达降低，引发线粒体产能不足及ROS损伤等功能异常，并最终导致HCM的发生。本文明确的体现了m.2336T＞C突变与HCM的致病关系，为HCM疾病的机制研究提供了现实依据，并为HCM的治疗提供了新思路。