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Caspase家族由高度同源的半胱氨酸蛋白酶组成,这些半胱氨酸蛋白酶在介导炎症和细胞凋亡中扮演着重要角色.其中,caspase-3被认为是最重要的凋亡执行者。许多危害人类健康的功能紊乱疾病的病因都牵涉到依赖cmpase-3激活的细胞异常凋亡。因此,cmpase-3被认为是一种有应用价值的药物开发靶标,并且人们也一直在努力的寻找它的高效抑制剂。由于肽类抑制剂普遍存在着细胞透膜性差,体内代谢稳定性差等问题,所以我们把更多的目光投向了非肽类caspase-3抑制剂。为了寻找具有新结构的小分子非肽类抑制剂,我们前期的主要工作集中于对我们拥有的化合物库进行筛选。丹参酮ⅡA,丹参中主要活性成份中的一种,首先被筛选出来,其半数抑制率(IC50)为4.1μM。丹参酮ⅡA磺酸钠,丹参酮ⅡA的水溶性衍生物,也是目前国内的一种上市药品,被检测出有更强的caspase-3抑制活性(IC50=0.36μM)。另外,玫红酸被作为一种全新的caspase-3抑制剂也被筛选出来,其半数抑制率(IC50)为0.27μM。为了得到更有效的caspase-3抑制剂,丹参酮ⅡA磺酸钠和玫红酸被确定为用于结构修饰和模拟的先导化合物。通过对丹参酮ⅡA磺酸钠的结构优化,我们设计并合成出了两种新型的、非肽类小分子caspase-3抑制剂,磺基呋喃酮和硝基呋喃酮。另外通过对玫红酸结构的模拟,我们合成了一种玫红酸的类似物,酚酞甲酯。在体外酶活性检测中,这三种抑制剂都显示出了较高的抑制活性(IC50=0.11μM,0.21μM和0.14μM)。通过对它们分子对接模型的研究,我们对其产生抑制作用的结构基础有了初步了解。此外,在细胞学的初步研究中,硝基呋喃酮在Jurkat T细胞模型中,表现出了较好的细胞保护作用。综上,在本论文中我们设计合成了两类新型的小分子非肽类抑制剂,它们的发现为将来caspase-3抑制剂的开发提供了一些信息。我们下一步的工作一方面将对现有的抑制剂展开更为深入细致的研究,另外一方面将继续改造现有抑制剂的结构以期进一步提高它们的抑制活力。