目的:多种神经系统性疾病如神经退行性疾病、癫痫、脑缺血等都存在兴奋性毒性作用。海人酸(KA)是兴奋性氨基酸谷氨酸的类似物,海马神经元对其兴奋性毒性作用最为敏感。KA 诱导的大鼠海马组织损伤后期,磷酸化的AKT和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)的表达明显增多,可能对自噬应激起抑制作用。调控 mTOR 活性的主要上游信号分子有磷脂酰肌醇3-激酶/PTEN/Akt等信号系统,而受mTOR调控的下游分子则有低氧诱导因子(HIF-1)和血管内皮生长因子(VEGF)等。HIF-1α对细胞的增生、存活和凋亡有重要影响,影响Bc1-2和VEGF 等蛋白的表达。VEGF 主要是促进内皮细胞生长,但神经元也表达其受体,对葡萄糖缺乏引起的神经元损伤起保护作用。AKT 激活能减轻 KA和pro-NGF 引起的损伤,mTOR 能抑制自噬应激,mTOR 在 KA 损伤中的其他作用尚未明确。PI3K/Akt/mTOR 通路的激活与癌细胞的存活密切相关,那么这一通路的激活是否对于KA的神经毒性也有保护作用?　　 本研究观察了Akt/mTOR 信号通路在 KA 诱导的大鼠海马组织中的激活情况、下游相关因子 HIF1α和VEGF 以及凋亡与抗凋亡因子BAX/Caspase-3和BCL-2的表达情况。　　 方法:成年SD大鼠随机分为4组,其中3组接受脑室注射,1组为假手术组。大鼠麻醉后颅骨钻孔,侧脑室注射KA 1.O μl(1g/L)(KA组)、740Y-P(4.9、10、20μl(1g/L))+KA1.0μl(1g/L)(740Y-P+KA组)或等体积生理盐水(NS组)或相应位置颅骨钻孔,不予注射(假手术组)。8h、16h及1、3和5、7 d后,用Western blot观察AKT和mTOR的表达及其磷酸化水平和VEGF、BCL2、BAXX水平,用免疫组化观察HIF1α、p-AKT、p-mTOR、VEGF、BCL-2、BAX 等的表达分布情况。尼氏染色观察神经元损伤情况。　　 结果:尼氏染色显示KA组大鼠海马CA3区16h时即开始有死亡,3d时累及CA1区,5d时累及整个锥体细胞层。AKT在KA损伤16h后开始明显激活(p<0.05,vs NS group)并持续至第5d,mTOR 于第1 d开始明显激活(P<0.05,VS sham),第3 d时达峰值(P<0.05,vs sham)。CA3区的HIF1α于第1 d明显升高(P<0.05),于第3 d时达峰值(P<0.01)。BAX、BCL-2、VEGF在KA组与NS组间比较变化无统计学差异,NS组和假手术组上述诸指标变化均不明显。注射740Y-P后再注射KA发现:4.9 μl(1g/L)组对影响上述观察指标的影响无统计学意义；10 μl(1g/L)组 VEGE于8h时升高明显(P<0.05)；20 μl(1g/L)P-AKT与KA组对比,3d(P<0.01)、5d(P