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研究背景及目的:肺不典型类癌是一种肺部罕见癌,约占肺类癌的10%,属于分化良好的中低级别神经内分泌肿瘤,在肺癌总体中占比小于1%。近年来,肺不典型类癌的发病率呈持续上升趋势。由于病例罕见,肺不典型类癌的流行病学特征、生物行为学特征、临床病理特征、治疗信息和结局信息十分匮乏,目前已有的临床研究多是基于小规模的单中心队列,现有的研究结论缺乏临床大数据的证据支撑。根据WHO肺类癌病理分类标准,不典型类癌是指每2mm2视野内可观察到2-10次有丝分裂,伴或不伴有坏死灶。与典型类癌相比,肺不典型类癌是一种侵袭性更强的恶性肿瘤,预后较差。在患者肺功能允许的情况下,手术切除肿瘤依然是局限期患者的首选治疗方案。目前肺不典型类癌的手术方式选择尚有争议,亟需大样本量的真实世界临床研究评估不同手术方式在远期生存率和疾病复发率等方面的差异,为临床决策提供可靠证据。临床实践中尚无专门针对肺不典型类癌患者的预后评估手段。第八版AJCCTNM癌症分期系统是基于常见的肺腺癌、肺鳞癌等病理类型建立的评价指南,而肺不典型类癌与这些常见病理类型在临床病理特征、治疗和预后等方面有着较大差异;此外,TNM分期系统仅包含了肿瘤的大小、局部侵袭情况、淋巴结和远处转移情况,而未纳入患者本身的个体化因素(如年龄)、手术方式及术中淋巴结清扫情况等潜在的预后影响因素,难以精准评价肺不典型类癌患者的预后。本研究旨在基于大样本量的肺不典型类癌患者真实世界数据系统分析肺不典型类癌的临床病理特征、探究不同手术方式对患者预后的影响,并构建新型预后模型以指导临床实践。研究方法:本研究从美国国立癌症研究所SEER数据库和山东省立医院分别收集了 507例和56例2001至2016年间行手术切除治疗并且经病理确诊为肺不典型类癌的患者的临床病理资料、治疗和随访信息。基于SEER数据库肺不典型类癌患者队列,本文采用Kaplan-Merier生存分析和单因素COX回归分析的方法初步评价影响肺不典型类癌患者的总生存期和肿瘤特异性生存期的潜在因素,如年龄、肿瘤长径、TNM分期、手术方式、是否行放化疗等因素。在507例SEER数据库肺不典型类癌患者队列的基础上,进一步剔除预后因子信息缺失的病例,最终得到464例肺不典型类癌患者队列进行多因素COX回归分析,并作为本研究诺莫图预后模型的建模队列。本文将多因素COX回归分析验证得出的独立预后因子作为新型预后模型的计算指标,采用R语言构建预测肺不典型类癌患者3年、5年和10年生存率的新型诺莫图预后模型,并计算Harrell一致性指数(C-index)、绘制校准曲线和决策曲线分析法(DCA)曲线分别评估新模型的预测准确性和临床适用性,通过计算综合改善指数(IDI)对比分析新模型与第八版AJCC TNM肿瘤分期系统在肺不典型类癌患者中的预后评价能力。本研究按照严格的纳入标准将山东省立医院56例肺不典型类癌患者作为外部验证队列对新构建的预后模型的预测准确性和临床适用性进行外部验证。研究结果:在SEER数据库507例肺不典型类癌患者队列中,患者的1年、3年、5年和10年总体生存率分别为95.6%、85.2%、75.8%和59.0%,相对应的肿瘤特异性生存率分别为97.0%、89.2%、80.2%和66.8%。Kaplan-Merier生存分析和单因素COX回归分析结果显示,高龄、肿瘤长径>2.75厘米、淋巴结侵犯、远处转移、全肺切除术、肺楔形切除术、术后放疗等因素与肺不典型类癌患者不良预后密切相关(p<0.05)。对比全肺切除术和肺楔形切除术,肺叶切除术、肺段切除术明显延长患者生存期(p<0.05)。此外,术中行淋巴结活检组的患者比无淋巴结活检组显示出更好的预后(p<0.05)。多因素COX回归分析结果显示,年龄、肿瘤长径、N分期、M分期、手术方式和淋巴结活检是肺不典型类癌患者的独立预后因子(p<0.05),并作为计算指标纳入新型预后模型的构建,其中手术方式对预后评价的影响权重最高。在建模队列中,诺莫图模型预测患者3年、5年和10年总体生存率的一致性指数分别为0.722(95%CI:0.647-0.797,p<0.001)、0.737(95%CI:0.675-0.799,p<0.001)和 0.712(95%CI:0.654-0.771,p<0.001);在外部验证队列中,预测患者3年、5年和10年总体生存率的一致性指数分别为 0.714(95%CI:0.576-0.852,p<0.01)、0.738(95%CI:0.607-0.869,p<0.01)和0.729(95%CI:0.595-0.864,p<0.01)。建模队列和外验证队列的校准曲线均显示新型预后模型预测的患者总体生存率与实际生存率保持了优越的一致性。新型预后模型与第八版AJCC TNM肿瘤分期系统的DCA曲线对比结果和IDI指数均表明新模型显著提升了患者预后预测的临床适用性和可靠性。本研究基于新型预后模型构建了网页计算器以方便在临床实践中的应用。研究结论:本研究基于大样本量的真实世界数据,全面分析总结了肺不典型类癌的流行病学特征及临床病理特征。研究结果证实,肺不典型类癌具有独特的临床特征和预后特征,手术方式作为其独立预后因素,是评价患者预后的重要指标。相较于全肺切除术和肺楔形切除术,肺叶切除术和肺段切除术显著延长肺不典型类癌患者的生存期。本文基于独立预后因子构建的新型预后模型对比第八版AJCCTNM肿瘤分期系统有着更高的准确性、可靠性和临床适用性,对于肺不典型类癌患者的临床治疗决策、术后长期随访具有指导意义。