动脉灌注化疗联合载药微球栓塞治疗肌层浸润性膀胱癌的临床研究

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背景与目的膀胱癌(Bladder Cancer,BC)是泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一,其发病率位列全球肿瘤第十位。临床上根据其是否浸润膀胱肌层分为非肌层浸润性膀胱癌(Non-muscle-invasive Bladder Cancer,NMIBC)与肌层浸润性膀胱癌(Muscle-invasive Bladder Cancer,MIBC)。MIBC 包括指 T2 期及以上的膀胱癌,其复发转移率高、预后差。临床上治疗MIBC首选根治性膀胱切除术,但该手术创伤大,对患者耐受性要求较高,同时术后尿流改道问题在一定程度上影响患者生活质量,因此,对于无法耐受或要求保留膀胱拒绝根治性手术切除的患者,目前临床上往往采用多种治疗方式的综合运用,包括经尿道膀胱肿瘤电切术(Tansurethral resection of the bladder tumor,TURBT)、膀胱部分切除术、放疗及化疗等的联合,但具体哪种联合治疗方式能使MIBC患者获益最大,目前仍不明确。近年来,随着介入医学的不断发展,在肿瘤治疗方面各种介入技术已经趋向成熟。介入治疗膀胱癌主要是血管内介入治疗,包括经动脉灌注化疗(Intra-arterial chemotherapy,IAC)以及经导管动脉化疗栓塞(transcatheter arterial chemoembolization,TACE)。通过介入导管的选择性插管,对肿瘤血管运用化疗药物灌注和/或栓塞剂栓塞,使肿瘤局部在短时间内达到较高的化疗药物浓度并通过栓塞肿瘤血管,阻断肿瘤血供从而使其缺血坏死,以达到治疗肿瘤的作用。载药微球化疗栓塞(Drug-eluting beads-TACE,DEB-TACE)通过使用可加载化疗药物的载药微球对肿瘤血管进行栓塞,一方面可阻断肿瘤供血,另一方面可在肿瘤局部持续释放化疗药物,因此相对于一般的介入栓塞治疗肿瘤可获得更好的肿瘤控制效果。DEB-TACE目前已在肝癌的介入治疗领域中取得了显著的疗效,但在膀胱癌介入治疗方面鲜有报道,仍缺乏较全面的临床研究数据证实采用DEB-TACE治疗膀胱癌的近期及远期的疗效以及安全性。本研究的目的是比较DEB-TACE相较于一般TACE治疗MIBC的临床疗效,探明IAC联合DEB-TACE治疗MIBC的有效性及安全性,在MIBC的临床诊疗中提供一种新的治疗方式。材料与方法回顾性收集2018年8月至2020年12月在本中心收治的48例MIBC患者,均因不耐受或拒绝膀胱根治性切除术。记录患者一般资料并根据患者所采用的介入治疗方式的不同分为观察组(23例)以及对照组(25例)。两组患者均于DSA下行双侧髂内动脉造影并观察肿瘤供血情况,并根据造影发现的肿瘤染色情况对化疗药物的剂量进行合理的分配,进一步选择性插管使导管越过臀上动脉后采用顺铂50mg/m2(50mg,江苏恒瑞医药公司)和吉西他滨1000mg/m2(1.0g,海南齐鲁制药有限公司)行动脉灌注化疗,后应用微导管对肿瘤供血动脉进一步超选择性插管并造影证实后,观察组应用加载有吡柔比星(THP,10mg,深圳万乐公司)40mg的CalliSpheres载药微球(直径300-500um,江苏恒瑞医药公司),对照组则应用选择PVA颗粒(直径350-560um,杭州艾力康公司),分别于透视下经微导管缓慢推注栓塞至肿瘤血管血流停滞,肿瘤染色消失。记录两组不良反应发生情况。术后2月复查盆腔增强CT观察肿瘤情况,并根据实体肿瘤评价标准(mRECIST)进行评价疗效对比。通过门诊、住院复查或电话随访所有患者,以患者死亡为随访终点或随访截止至2022年2月15日,随访内容主要包括患者后续治疗方案,并记录患者生存状态及时间、死亡时间及原因。结果48例患者均成功接受介入治疗,术中造影均观察到肿瘤供血动脉,其中双侧供血41例(观察组19例,对照组22例),单侧供血7例(观察组4例,对照组3例)。术前44例(观察组21例,对照组23例)患者伴有肉眼血尿,肉眼血尿均于术后48h内得到控制,观察组血尿复发率(16.7%)小于对照组(36.4%),差异具有统计学意义(P<0.05)。术后2月临床评价结果显示:两组均未观察到完全缓解(CR)病例,观察组部分缓解(PR)13例,病灶稳定(SD)8例,疾病进展(PD)2例,术后客观有效率(ORR)为57.1%,疾病控制率(DCR)为86.9%;对照组部分缓解(PR)7例,病灶稳定(SD)11例,疾病进展(PD)7例,术后客观有效率(ORR)为28.0%,疾病控制率(DCR)为72.0%,观察组术后ORR高于对照组,差异具有统计学意义(P<0.05)。所有患者术中术后均未观察到Ⅲ-Ⅳ级不良反应的发生。观察组中位总生存期为12.5个月(95%CI 7.2-17.8个月),对照组中位总生存期为11.6个月(95%CI 7.1-16.0个月),两组生存曲线差别无统计学意义(P>0.05)。多因素分析显示肿瘤T分期(HR=2.629,95%CI:1.090-6.344,P=0.002)以及病理分级(HR=2.956,95%CI:1.325-6.591,P=0.008)是影响患者生存时间的主要危险因素。结论①经动脉灌注化疗联合载药微球栓塞治疗肌层浸润性膀胱癌是一种微创、安全、有效的临床治疗手段,值得进一步在临床上推广应用;②对于合并有顽固性肉眼血尿的肌层浸润性膀胱癌患者,经动脉灌注化疗联合载药微球栓塞治疗能在近中期有效控制血尿的进展及复发。
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