研究背景消化道恶性肿瘤是我国居民重要死因之一,其中最为常见的是食管癌、胃癌和结直肠癌,分别位居恶性肿瘤发病率的前几位,2008年三者合计发病数占全部恶性肿瘤的三分之一,尤其胃癌是我国5年患病数最多的癌症。2005年我国食管癌、胃癌和结直肠癌的发病数分别为23.5万、42.9万和20.1万,合计占全部恶性肿瘤发病的33.5%；死亡数分别为19.1万、32.0万和10.2万,合计占全部恶性肿瘤死亡的34.1%。食管癌、胃癌的发病率及死亡率较前下降,但结直肠癌的发病率及死亡率较前明显上升。消化系统肿瘤的危险因素较多。主要有不良生活习惯、饮食习惯、局部及全身相关疾病、药物、遗传因素、生育史等。吸烟、饮酒是多种癌的风险因素,有研究表明吸烟量达每天>30支时,贲门癌的发病风险是每天<10支的2.386倍。饮食不规律、就餐姿势不正确、饮食口味重是贲门癌的危险因素。经常食用干果干菜、腌制食品、油炸食品、烫热食品、霉变食品可致贲门癌的发病风险增加,豆类食品是贲门癌的保护因素。饮食中的高肉类、高脂肪是结肠癌发病危险因素。蔬菜提供较多的纤维,对结肠癌的发生起到保护作用。大蒜为胃癌及食管癌的保护性因素。胃食管反流病是责门癌发病的危险因素。HP感染易致胃癌的发生。溃疡性结肠炎和肠息肉与结肠癌关系密切,病变广泛、病程在10年以上的溃疡性结肠炎和有结直肠息肉病史者发生结直肠癌危险性增加。原发性硬化性胆管炎(PSC)是胆管癌的危险因素,PSC患者最终发展为CCA的几率为7%-20%,PSC患者人群中每年发展为CCA的几率为0.6%-1.5%。胆囊腺瘤史、胆囊腺肌增生症、胆管先天异常、瓷样胆囊、细菌感染、原发性硬化性胆管炎等为胆囊癌的危险因素。生活中的负性事件,如亲人去世、家庭不和、工作失意、人际关系紧张等,易造成精神压抑。长期精神压抑、不适应环境、不能自我调节的不良情绪、焦虑和应激反应强等所谓C-型行为模式被认为是癌症的易感行为模式。绝经年龄越晚(51-55岁)、累积行经时间越长(>30年)、生育次数较多(3次)的女性患胆囊癌的可能性越大。硝酸甘油、钙通道阻滞剂、抗抑郁药抗胆碱药、p肾上腺素能受体激动剂、氨茶碱、苯二氮卓类等常见药物能够舒张食管下端括约肌导致胃食管反流病,从而增加患者发生食管癌和食管胃交界部腺癌的几率。研究发现,CYP1A1G/G基因型及GSTM1(一)基因型患者中胃癌的发病率增高。SNP是指在基因组水平上由于单个核苷酸的变异而产生的一种DNA序列多态性,每1000个碱基约存在1个变异,携带某些SN P的个体在一般的环境中不会表现异常,但在某些特定的环境下,由于基因的结构影响了功能,就会表现出对某些疾病的易感性。血管紧张素转换酶是肾素-血管紧张素系统(RAS)的重要组成部分,在维持循环系统的平衡中起着重要的作用。血管紧张素转换酶(ACE)基因位于人类第17号染色体长臂2区3带(17q23),在ACE基因的第16内含子存在一个287碱基的插入(Ⅰ)、缺失(D)多态性,包括3种基因型：Ⅱ、DI及DD,该多态性与血清ACE表达水平有关,缺失型等位基因(D)ACE水平明显增高。大量的研究表明血管紧张素转换酶与肿瘤的发病有关。研究发现血管紧张素转换酶在多种肿瘤上表达,并可影响肿瘤的增殖、肿瘤细胞的迁移、血管生成及转移等行为。流行病学研究证实血管紧张素转换酶抑制剂可降低癌症患者的风险及死亡率。近年来,许多科研工作者研究血管紧张素转换酶基因多态性与消化系统肿瘤发病的关系。但他们研究的结果不一致。不同的结果是由于随机因素造成的,还是人群固有的差异导致同一位点有不同的疾病易感性,或者是因为该位点本身不是致病微效基因而是与致病位点处于连锁不平衡状态,进而由于检测位点和致病位点在不同人群中不同的不平衡模式而导致的不一致?Meta分析可有效解决样本量不足而导致的统计效率较低的缺陷。通过综合所有可以利用的同一基因同一位点与同一疾病表型的分析数据,可提高统计效力。另外Meta分析研究可发现研究之间异质性的来源,为将来大样本的关联分析做指导。目的系统评价血管紧张素转换酶基因多态性与消化系统肿瘤的关系。为消化系统肿瘤的防治提供临床依据。方法1、按系统评价要求制定相应的详细的纳入与排除标准,包括研究类型、是否提供可利用的基因型数据、对照组基因频率分布是否符合温迪—哈伯格平衡(HWE)等。2、检索的数据库包括：Pubmed、Web of Science database, Medline database, Chinese Biomedical database(中国生物医学文献数据库),截止日期为2013年9月1日,检索词为’digestive system neoplasms or digestive cancer or biliary tract neoplasms or liver neoplasms or pancreatic neoplasms or esophageal neoplasms or stomach neoplasms or intestinal neoplasms’ and ’peptidyl-dipeptidase A or angiotensin-converting enzyme or ACE’in combination with ’polymorphism, genetic or polymorphism, single nucleotide or variant or mutation’,语言限制为英语或中文。3、对于每一个研究,通过Person’s卡方检验检测其对照组的基因分布频率是否符合哈迪-温伯格平衡。用Z检验检测合并的OR值,若p值小于0.05,则认为合并的OR值具有意义。通过Q检验检测研究间的异质性。当p小于0.10时,我们认为研究间存在异质性。当p大于0.10时,使用固定效应模型合并研究间的OR值；若p值小于0.10时,则使用随机效应模型。为了评估不同种族或癌症类型的效应,我们进行了亚组分析。发表偏倚通过Begg’s漏斗图(funnel plot)进行评估,并且使用Eager提出的t-检验进行定量评价漏斗图的对称性。通过逐个排除研究评价结果的稳定性来进行敏感性分析。HWE利用网上的在线软件(http://ihg.gsf.de/cgi-bin/hw/hwal.p1)进行计算。其它所有的分析都通过软件Revman5.2及STATA12.0来执行,所有p值都是双边检测结果。结果1纳入研究的基本特征通过纳入和排除标准搜索至2013年9月1日的相关数据库,一共纳入15篇文献关于血管紧张素转换酶基因多态性与消化系统肿瘤的关系的研究。纳入的15个研究中,8个为欧洲人种,7个为亚洲人种。研究比较多的是胃癌及结直肠癌,基因分型均采用聚合酶链反应法检测(PCR)。15个研究均为病例对照研究,共含2390例患者及9706例对照组。病例组样本含量最小的为30,最大的为582,对照组样本含量最小的为30,最大的为6015。2Meta分析结果共纳入15个进行血管紧张素转换酶基因多态性与消化系统肿瘤相关性的病例对照研究。对于DD+DI vs.Ⅱ模型(显性模型),各研究间有统计学异质性(P=0.0003,10=65%),Meta分析结果显示：血管紧张素转换酶基因多态性与消化系统肿瘤相关性无统计学意义[OR=0.93,95%CI=0.75-1.16,P=0.53]；对于DI vs.Ⅱ模型(共显性模型),各研究间有统计学异质性(P<0.00001,12=81%),Meta分析结果显示：血管紧张素转换酶基因多态性与消化系统肿瘤相关性无统计学意义[OR=0.82,95%CI=0.60-1.11,P=0.19]；对于DD vs.Ⅱ模型(共显性模型),各研究间有统计学异质性(P<0.00001,12=72%),Meta分析结果显示：血管紧张素转换酶基因多态性与消化系统肿瘤相关性无统计学意义[OR=0.84,95%CI=0.60-1.16,P=0.29]；对于DD vs.DI+Ⅱ模型(隐形模型),各研究间有统计学异质性(P<0.00001,12=74%),Meta分析结果显示：血管紧张素转换酶基因多态性与消化系统肿瘤相关性无统计学意义[OR=0.89,95%CI=0.67-1.17, P=0.40].有7个研究进行血管紧张素转换酶基因多态性与消化系统肿瘤(亚洲亚组)相关性的病例对照研究。对于DD+DI vs.Ⅱ模型,各研究间无明显统计学异质性(P=0.13,I2=40%),Meta分析结果显示：血管紧张素转换酶基因多态性与消化系统肿瘤(亚洲亚组)相关性无统计学意义[OR=1.03,95%CI=0.84-1.25,P=0.79]。有8个研究进行血管紧张素转换酶基因多态性与消化系统肿瘤(欧洲亚组)相关性的病例对照研究。对于DD+DI vs.Ⅱ模型,各研究间有明显统计学异质性(P=0.0002,I2=76%),Meta分析结果显示：血管紧张素转换酶基因多态性与消化系统肿瘤(亚洲亚组)相关性无统计学意义[OR=0.87,95%CI=0.57-1.35, P=0.54].有6个研究进行血管紧张素转换酶基因多态性与胃癌亚组相关性的病例对照研究。对于DD+DI vs.Ⅱ模型,各研究间有明显统计学异质性(P=0.03,I2=61%),Meta分析结果显示：血管紧张素转换酶基因多态性与胃癌亚组相关性无统计学意义[OR=1.17,95%CI=0.88-1.56,P=0.27]。有6个研究进行血管紧张素转换酶基因多态性与结直肠癌亚组相关性的病例对照研究。对于DD+DI vs.Ⅱ模型,各研究间有明显统计学异质性(P=0.05,12=56%),Meta分析结果显示：血管紧张素转换酶基因多态性与结直肠癌亚组相关性无统计学意义[OR=0.82,95%CI=O.58-1.15,P=0.25]。结论对于血管紧张素转换酶基因多态性与消化系统肿瘤的关系的所有模型(含显性模型、隐形模型、共显性模型等)及显性模型的四个亚组(亚洲组、欧洲组、胃癌组、结直肠癌组)均未发现两者明显相关性。因本系统评价纳入的研究数量、研究的样本含量及异质性等的因素,可能会影响结果的精确性及结论的正确性,尚需谨慎进行结果解释。