研究背景:近年来不孕症的发病率逐年上升,影响到全世界近8%-12%的育龄夫妇。不孕症可分为原发性不孕症和继发性不孕症,其主要病因包括输卵管因素、排卵障碍、子宫内膜异位症、不明原因不孕和男性因素。辅助生殖技术（Assisted reproductive technology,ART）作为不孕症患者克服疾病困扰获得后代的可靠治疗,其子代安全性的问题已成为生殖医学领域研究的热点。越来越多的研究表明,ART妊娠较自然妊娠的子代发生早产、低出生体重、小于胎龄儿等不良出生结局的风险增加。究其原因,有学者认为ART操作过程作为额外的暴露可能对子代产生不良影响,也有学者认为不孕症相关的病理生理改变可能增加了子代不良出生结局的风险,但二者的关系至今尚未得到很好的阐明。研究ART治疗及母亲不孕症相关的病理生理改变对子代的影响有助于为不同病因的不孕症患者提供更为个体化的ART助孕风险评估,促进高风险人群的孕前保健和孕期管理从而减少不良事件的发生。研究目的:本研究旨在探讨ART子代较自然妊娠子代不良出生结局的风险,分析不同不孕症病因及ART治疗对子代出生结局的影响,阐明在子代不良出生结局的发生发展中不孕症女性的病理生理改变与人为干预治疗之间的关系。研究方法:采用前瞻性队列研究的方法,招募2014年7月至2017年12月期间在山东大学附属生殖医院注册并进行生育咨询的女性。同期于山东大学第二医院的产科门诊招募生育力正常的孕早期妇女作为对照组。符合条件的参与者为:20岁以上的中国居民;孕前检查示生育力正常,或有输卵管因素、排卵障碍、子宫内膜异位症、不明原因不孕及男性因素不孕之一的不孕症相关的诊断;能接受完整的随访。排除标准为:随访终止时未分娩活胎;多胎分娩;病历记录不完整;新生儿出生孕周小于22周或出生体重小于500g。所有参与者根据是否有不孕症及是否接受辅助生殖治疗分为4组:生育力正常自然妊娠组、不孕不育自然妊娠组、女性不孕ART组和男性因素ART组。收集夫妇双方的基本信息并通过病历查阅、问卷调查、电话随访等方式追踪随访其助孕方式、孕期并发症的发生情况及新生儿信息。本研究中的子代出生结局包括新生儿胎龄、出生体重、出生体重z评分,不良出生结局包括早产、低出生体重、小于胎龄儿和大于胎龄儿。运用SPSS24描述研究对象的基本特征、子代出生结局及不良出生结局的发生率,并进行交互作用分析和logistic回归分析。研究结果:1.队列随访结果:截至2019年3月共有9894名单胎活产的女性纳入了研究,其中生育力正常自然妊娠组1577名、不孕不育自然妊娠组181名、女性不孕ART组6335名和男性因素ART组1801名。2.夫妇双方基线数据:四组女性间的年龄、BMI、妊娠期糖尿病及妊娠期高血压疾病的发病率均有统计学差异。四组中,不孕不育自然妊娠组的女性分娩时的平均年龄最大（32.3±3.6岁）,BMI最低（22.9±3.2kg/m2）。尽管有两次或两次以上产次的女性所占的比例在各组中有统计学差异（产次≥2:P=0.021）,但初产妇或既往有早产史的女性在各组中的比例没有显著差异（产次=0:P=0.489;既往有早产史:P=0.564）。3.子代出生结局:四组中,生育力正常自然妊娠组的新生儿胎龄最长（39.3±1.5周）,出生体重最低（3405±494克）。与生育力正常自然妊娠组相比,女性不孕ART组的新生儿胎龄较短（39.0±1.6周vs.39.3±1.5周,P＜0.05）,出生体重较高（3443±526克vs.3405±494克,P＜0.05）。低出生体重和小于胎龄儿的发生率在四组中相似,差异不具有统计学意义（P＞0.05）。女性不孕ART组子代早产的发生率最高,为6.5%,与生育力正常自然妊娠组相比差异具有统计学意义（6.5%vs.4.0%,P＜0.05）,其子代大于胎龄儿的发生率也最高,且与生育力正常自然妊娠组相比差异具有统计学意义（24.2%vs.20.4%,P＜0.05）。在女性不孕ART组、男性因素ART组分别与不孕不育自然妊娠组的比较中,上诉四种子代不良出生结局的差异均无统计学意义（P均＞0.05）。4.ART治疗与女性不孕症在子代出生结局中的作用分析:在生育力正常自然妊娠组、不孕不育自然妊娠组和女性不孕ART组的两两比较中,子代出生结局的差异仅出现在女性不孕ART组和生育力正常自然妊娠组的比较中。由于此结果表明女性不孕症和ART治疗的联合作用会对子代产生不良影响,我们进行了交互作用分析,以确定它们对新生儿胎龄和出生体重的影响。ART治疗在女性不孕症对子代胎龄的影响上的交互作用显著（P=0.023）,在女性不孕症对子代出生体重的影响上的交互作用无统计学意义（P=0.976）,即ART治疗会加重女性不孕症对子代胎龄的影响。5.不同不孕症病因下的子代不良出生结局的风险:女性不孕ART组发生早产（OR=1.56,95%CI=1.18-2.07）和大于胎龄儿（OR=1.27,95%CI=1.10-1.47）的风险分别高于生育力正常自然妊娠组。将女性因素ART组按照女性不孕症的病因分为输卵管因素、排卵障碍、子宫内膜异位症和不明原因不孕四个亚组,在校正了年龄、BMI、妊娠期糖尿病及妊娠期高血压疾病后,与生育力正常自然妊娠组相比,输卵管因素（OR=1.49,95%CI=1.12-2.00）、排卵障碍（OR=1.87,95%CI=1.29-2.72）和不明原因不孕（OR=1.88,95%CI=1.11-3.17）组子代早产的风险分别增加。此外,输卵管因素（OR=1.28,95%CI=1.11-1.48）和排卵障碍（OR=1.27,95%CI=1.03-1.57）组的子代大于胎龄儿的风险也分别增加。结论:1.ART子代较自然妊娠子代发生早产及大于胎龄儿的风险增加。2.ART治疗本身不会恶化子代的出生结局,但可以放大女性不孕症在子代早产中的不良影响。3.输卵管因素、排卵障碍和不明原因不孕的妇女在接受ART治疗后子代早产的风险较高。