【摘 要】
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目的:鉴于棕色脂肪（Brown adipose tissue,BAT）和米色脂肪具有适应性产热的优势,激活BAT重塑和白色脂肪（White adipose tissue,WAT）棕色化将在能量代谢和内分泌调节方面发挥积极的调节作用。作为新型代谢调节因子,转录因子E2F1对脂肪可塑性的调节作用和潜在机制尚未完全阐明。E2F1调节BAT重塑和WAT棕色化相关的分子机制,将为脂肪生理和能量代谢的功能网络
【基金项目】
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中国光华科技基金会项目（No.2019JZXM001）； 武汉市科技局项目的资助（No.2020020601012241）；
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目的:鉴于棕色脂肪（Brown adipose tissue,BAT）和米色脂肪具有适应性产热的优势,激活BAT重塑和白色脂肪（White adipose tissue,WAT）棕色化将在能量代谢和内分泌调节方面发挥积极的调节作用。作为新型代谢调节因子,转录因子E2F1对脂肪可塑性的调节作用和潜在机制尚未完全阐明。E2F1调节BAT重塑和WAT棕色化相关的分子机制,将为脂肪生理和能量代谢的功能网络提供一个新视角。方法:选取8周龄野生型（WT）和E2F1基因敲除（E2F1-/-）小鼠,解剖两组小鼠的腹股沟区WAT和肩胛部BAT,通过苏木素-伊红（HE）染色和透射电镜观察WAT和BAT的形态改变和线粒体数量,免疫组织化学（IHC）染色检测解偶联蛋白-1（Uncoupling protein-1,UCP-1）在两组WAT和BAT中的表达。采用实时荧光定量PCR（q RT-PCR）和蛋白免疫印迹（Western Blot）检测两组WAT和BAT中E2F1,UCP-1及自噬相关基因LC3、p62、ATG5和ATG7的m RNA和蛋白表达水平。分离培养WT和E2F1-/-小鼠的脂肪干细胞（Adipose-derived stem cells,ADSCs）和原代棕脂前体细胞,构建E2F1基因沉默WAT和BAT脂肪细胞模型,两种脂肪细胞实验分别设置为si NC组和si E2F1组。采用q RT-PCR和Western Blot检测两种脂肪细胞中E2F1沉默后,UCP-1及自噬相关基因的m RNA和蛋白表达水平改变。同时使用自噬抑制剂,采用q RT-PCR和Western Blot检测自噬抑制后UCP-1和E2F1表达水平的改变。结果:在正常条件下,敲除E2F1不明显改变小鼠的体型和体重,但重塑了WAT和BAT的形态。E2F1-/-WAT胞质中脂滴较小和的线粒体数量较多。E2F1-/-BAT胞质中的脂滴更致密和线粒体更密集。在体内实验中,IHC、q RT-PCR和Western Blot分析结果表明与WT组相比,E2F1-/-组WAT和BAT具有较高的UCP-1表达水平和较低的自噬相关基因的表达水平。细胞实验中q RT-PCR和Western Blot分析结果表明,E2F1-/-组的自噬表达水平下降和UCP-1表达升高。此外,抑制WAT脂肪细胞中的自噬后可以促进UCP-1的表达,但不降低E2F1的表达。结论:在正常条件下,敲除E2F1可调节脂肪的可塑性,促进WAT和BAT中UCP-1的表达和增加线粒体含量。机制上,敲除E2F1可抑制WAT和BAT中的自噬活性,从而促进WAT棕色化和BAT重塑。因此,E2F1参与自噬的调控可能是影响WAT棕色化和BAT产热的关键调控机制,为转录因子调控自噬以影响脂肪重塑,从而调节能量代谢平衡和肥胖控制提供了新的解释。
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