近年来,随着进入高原的建设者及旅游人数直线上升,急性高山症预防药物的需求日益增加。截止目前,国内并未上市此适应症的化学药物,通常选用含有红景天的保健品和银杏叶片来预防。此类保健品用药周期长,且临床安全性和有效性有待考察。因此,开发安全有效的急性高山症预防药物势在必行。乙酰唑胺（Acetazolamide）属于第一代口服碳酸酐酶抑制剂,通过抑制碳酸酐酶的活性,从而降低房水生成量,达到降低眼压、颅内压,改善肺脑水肿,提高动脉氧浓度及改善动脉血的氧合作用等临床疗效。近年来在临床上用于高山症的预防与治疗,是美国食品药品监督管理局（FDA）批准的预防急性高山症的首选药物。国内虽有多家乙酰唑胺片获批,但其适应症为各种类型青光眼的治疗,并未涉及高山症治疗领域,且本研究所得缓释胶囊相较于速释片剂,可有效减少不良反应,提高患者依从性,具有剂型优势。针对国内市场短缺问题,本研究依据现有上市剂型选取制备乙酰唑胺缓释胶囊,并对其进行体内外评价,快速实现临床应用。1.本研究建立了乙酰唑胺缓释胶囊有关物质、含量及溶出度的分析方法,并进行方法学验证。采用高效液相色谱法检测有关物质,采用紫外-可见分光光度法检测含量及溶出度;通过原辅料研究结果可知,其原辅料安全可控,且相容性良好;其次,依据Qb D（Quality by Design）对国外上市参比制剂进行剖析,明确含量、有关物质及溶出度为乙酰唑胺缓释胶囊关键质量属性;对上述关键质量属性进行风险评估,明确原料粒径、原料晶型、不同辅料用量为关键处方变量;混合时间、挤出滚圆参数、干燥温度为关键工艺参数,为后续研究奠定了基础。2.采用单因素试验法和因子分析法对关键处方变量进行研究,优化筛选乙酰唑胺缓释胶囊优选处方为乙酰唑胺500.0 g、微晶纤维素92.5 g、滑石粉6.3 g、十二烷基硫酸钠5.0 g、纯化水170.0 g、乙醇64.8 g;并对关键工艺参数进行研究,最终确定挤出速度20 rpm,滚圆速度600～1000 rpm,混合时间10 min,干燥温度80℃。3.以关键质量属性为体外评价指标,对比仿制制剂与参比制剂在不同溶出介质中的溶出行为;以生物等效性为体内评价指标,评价两制剂的生物等效性。本研究所得乙酰唑胺缓释胶囊仿制制剂与参比制剂含量分别为99.9%、99.8%,杂质总量均为0.1%,在p H 1.0、p H 4.5、p H 6.8和水四种不同溶出介质中的f2分别为87.3、98.4、84.2、94.3;招募36名成年健康志愿者进行随机、开放、单次给药、两制剂、两周期双交叉临床生物等效性研究,空腹状态下,其Cmax、AUC0-t和AUC0-∞几何均值比的90%置信区间分别为80.5%～109.4%、92.7%～111.6%和91.0%～114.7%;餐后状态下,其Cmax、AUC0-t和AUC0-∞几何均值比的90%置信区间分别为97.1%～108.4%、94.7%～99.5%和94.8%～100.4%。综上,本研究所得乙酰唑胺缓释胶囊仿制制剂与参比制剂含量、有关物质无差异,在四种不同溶出介质中的f2均大于80.0,生物等效性结果显示空腹及餐后状态下其Cmax、AUC0-t和AUC0-∞的几何均值比的90%置信区间均在80.0%～125.0%可接受范围内。表明仿制制剂与参比制剂具有质量与疗效一致性,可为急性高山症治疗领域提供安全有效的临床必需药品。