【摘 要】
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阿糖胞苷（Ara-C）是治疗急性髓系白血病（acute myeloid leukemia,AML）和骨髓增生异常综合征（myelodysplasia syndrome,MDS）的最常见的化疗药物之一。常用的AML“3+7”化疗方案是指3天蒽环类药物+7天阿糖胞苷联用。MDS和AML对阿糖胞苷耐药是影响患者预后的重要因素。因此,研究有关耐药的机制有助于改进治疗策略,改善患者生存,提高患者愈后。凋亡小
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阿糖胞苷（Ara-C）是治疗急性髓系白血病（acute myeloid leukemia,AML）和骨髓增生异常综合征（myelodysplasia syndrome,MDS）的最常见的化疗药物之一。常用的AML“3+7”化疗方案是指3天蒽环类药物+7天阿糖胞苷联用。MDS和AML对阿糖胞苷耐药是影响患者预后的重要因素。因此,研究有关耐药的机制有助于改进治疗策略,改善患者生存,提高患者愈后。凋亡小体（apoptotic bodies,ABs）属于细胞外囊泡（extracellular vesicles,EVs）中的一员,是细胞凋亡晚期产生的直径在1-4.5μm的大囊泡。EVs已经被证实可以传递蛋白、核酸等物质,在细胞信号转导及细胞生理进程中发挥重要作用。EVs可通过多种途径介导细胞耐药表型传递,主要包括:1、EVs转移“药泵蛋白”到受体细胞中,促进受体细胞对摄入的化疗药物加速外排,从而降低药物的有效浓度,逃避药物的杀伤;2、EVs转移干扰免疫细胞结合的膜蛋白到受体细胞表面,从而逃逸了免疫细胞的结合与杀伤;3、EVs传递micro RNA、circ RNA、lnc RNA到受体细胞中,增强部分耐药相关蛋白的表达,从而引发受体细胞耐药。本文研究了阿糖胞苷处理MDS/AML细胞产生的凋亡小体通过传递耐药相关蛋白介导受体细胞耐药的机制,为凋亡小体介导肿瘤耐药增加一种新的思路。本文首先检测了KG1a、OCI-AML3、SKM1以及ML-1四种MDS/AML细胞系对阿糖胞苷的敏感程度,选取对阿糖胞苷耐受程度最高的KG1a和OCI-AML3作为供体细胞,分别利用血清饥饿处理和无血清培养条件下阿糖胞苷诱导处理的方式获得两种来源的凋亡小体。将这两种凋亡小体分别处理受体细胞SKM1和ML-1,发现来源于阿糖胞苷诱导的凋亡小体能促进受体细胞增殖并抵抗由阿糖胞苷引起的凋亡;利用蛋白组学鉴定了两种来源凋亡小体的差异表达蛋白,根据GO分析、KEGG分析以及蛋白聚类分析筛选出蛋白IGF2BP3。蛋白免疫印记实验表明IGF2BP3在阿糖胞苷诱导的凋亡小体中含量显著高于由血清饥饿诱导的凋亡小体。通过细胞生物学和分子生物学手段进一步发现凋亡小体能传递IGF2BP3到受体细胞中,激活受体细胞的PI3K/AKT及P42-44 MAPK信号通路,提高受体细胞的增殖及抗凋亡能力;而使用IGF2BP3的抑制剂JQ-1则能显著降低受体细胞PI3K/AKT及P42-44MAPK信号通路的表达,从一定程度上逆转由凋亡小体传递的IGF2BP3对受体细胞的影响。最后,通过BALB/c裸鼠体内成瘤实验发现,阿糖胞苷诱导产生的凋亡小体通过激活PI3K/AKT及P42-44 MAPK信号通路的表达从而促进SKM1细胞在小鼠体内成瘤。同时,分析临床样本发现高水平表达的IGF2BP3与MDS/AML患者的生存质量及愈后呈负相关。提取非耐药和耐药患者的骨穿样本血浆凋亡小体处理受体细胞发现,来源于耐药患者的凋亡小体增强了受体细胞促增殖和抗凋亡能力。综上,本文得到以下结论:阿糖胞苷诱导产生的凋亡小体中含有大量的IGF2BP3,凋亡小体通过传递IGF2BP3影响受体细胞的耐药性,这可能成为针对MDS/AML耐阿糖胞苷治疗的潜在靶点。
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