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摘要：细胞外基质（ECM）在细胞和器官的功能起着重要的作用：（1）提供组织的抗拉强度；（2）通过结合细胞表面受体影响细胞的形态和功能；（3）是一种生长因子的贮液器。改变ECM的成分和组成决定其物理和生物特性，包括强度和降解的易感性。ECM成分本身也是神秘的基质因子，当暴露的构象变化或蛋白对细胞功能有潜在的影响，刺激产生的细胞因子和基质金属蛋白酶（MMPs）。本文阐述ECM合成缺陷致细胞外基质代谢异常导致早产胎膜早破（PPROM）。
关键词：细胞外基质，胎膜早破，基质金属蛋白酶
生殖重建和修复动态变化过程将影响细胞和周围的细胞外基质代谢及成分的改变，进而影响细胞功能通过膜受体介导及识别特定ECM组件，或通过封存或释放生长因子，特别是转化生长因子家族成员，这在繁殖上发挥了关键作用。ECM的独特属性蛋白质也影响其的稳定，因此可以是这一个因素导致的包括异常胎盘形成、早产胎膜早破、宫颈机能不全 [1]。ECM的合成和分解代谢是通过生长因子和细胞因子的严格控制，也伴随着蛋白质的表达、蛋白水解酶、催化剂和抑制剂的作用。本文描述了最新研究进展的了解ECM结构和代谢相关正常和异常分娩的过程中，关注胎膜破裂是一个早产发生的主要原因。
1 ECM的组成及结构
胶原蛋白有28个不同类型，具有共同的特征，他们是三聚物的分子组成的α链，由不同的基因编码。这个α链的三聚物区域至少由一个三重螺旋结构，三重螺旋的胶原蛋白分子区域两侧NC领域缺乏甘氨酸三肽的控制。研究不同类型的胶原蛋白存在于生殖系统，尤其是那些接受广泛的重建和对正常组织完整性的重要繁殖已相对有限。
纤维胶原蛋白分子组装成纤维，负责组织的抗拉强度。原纤维的大小是由V型胶原蛋白的行为决定，这种多分子聚合体由I型胶原蛋白、V型胶原蛋白和蛋白多糖分子组成[2]。这些纤维组成的其他胶原蛋白和其他形式的纤维存在基底膜。有些胶原蛋白跨膜分子，是在细胞表面可溶性形式存在。
2 ECM在胎膜中的结构和代谢
胎膜破裂涉及一系列的事件开始膨胀，失去弹性，分离的绒毛膜和羊膜，绒毛膜的中断、膨胀和羊膜的张力下降，最后羊膜破裂。这提出的事件序列似乎在ECM结构改变的结果产生的膜生物力学变化，羊膜是主要、最强的胎膜成分。
2.1 胎膜的ECM成分
胎膜是粘弹性无血管的组织，分几个形态学截然不同的层，最靠近的胎儿的羊膜上皮细胞是由的基底膜IV型胶原蛋白和NC糖蛋白。基底膜下层是致密层，其包含I、III和V胶原蛋白分泌的间质成纤维细胞层。纤维母细胞层下面的海绵层含有的蛋白聚糖、糖蛋白和III型胶原蛋白。它把羊膜从绒毛膜分离，且让羊膜滑向底层绒毛膜。绒毛膜层包含细胞滋养层嵌入在IV和V型的胶原蛋白。它牢牢附着于子宫蜕膜组织。
胎膜的生物力学属性特征提供一个机会将生化成分与功能联系起来。生物力学参数检查包括通过拉膜使其分离测试胎膜抗张力强度，同时监测压力及张力；为表示胎膜破裂，通过对一张胎膜增加压力直到组织破裂和穿刺测试探针取代中央部分的膜而对力量量化。
2.2 胎膜组成、结构和细胞的功能
一个区域的极端形态改变，以肿胀和结缔组织的中断，滋养层细胞层变薄，可能在滋养细胞凋亡增加相关区域，减薄或无蜕膜组织，已确定在足月妊娠胎膜破裂部位和胎膜早破。该区是极端形态改变与结构性缺陷的形态特征。这些特性被发现在长期覆盖宫颈区域处胎膜。由于这些变化的局限性，在研究定义不周密的胎膜区域进行必须分析。据报道，在这些区域的平均断裂强度是剩余的膜60%。损失的格状排列的胶原组织被发现接近破裂胎膜。在纤维间距中增加和减少50%的纤维状组织[3]。
细胞凋亡存在破裂的羊膜和绒毛膜、正常足月妊娠、早产胎膜早破中。MMP9水平的增加与羊膜细胞凋亡相关在实验大鼠羊膜中体现[4]。它是可能的ECM代谢凋亡过程启动，在大鼠羊膜基质金属蛋白酶抑制剂的器官培养和细胞凋亡中由于MMP9的强制表达刺激存在MMP9的表达防止细胞凋亡，激素可以调节细胞的存活是由于孕激素抑制胎膜细胞凋亡的肿瘤坏死因子 [12]。
2.3 ECM的降解
有大量证据表明基质降解酶的表达和抑制基质降解酶活性的因素在人类胎儿膜和一个表达式模式表明他们参与正常和病理膜破裂。大部分的注意力都集中在明胶酶，MMP2，MMP9[5]。这些酶降解V型胶原以及基底膜胶原蛋白（IV型），这可能是重要的维护羊膜上皮细胞的可行性。这些酶的表达增加，但主要是增加MMP9，已被许多作者发现与正常足月破裂以及胎膜早破相关。基质金属蛋白酶8，这主要由绒毛膜滋养层细胞和金属蛋白酶1表达，并且由羊膜间质细胞表达，也与胎膜破裂有关。PPROM这些酶代表有吸引力的候选基因，遗传变异的分析影响无论是的这些酶的表达水平或活性已与PPROM风险取得积极的联想。
3 环境因素
基因和环境之间的相互作用是早产重要的病理生理学。在诸多环境因素中，营养、吸烟和感染被认为与早产胎膜早破发生有关[2]。
3.1营养
维生素在ECM代谢起着至关重要的作用。维生素C是赖氨酸羟化酶的辅助因子，参与胶原蛋白合成的关键酶，维生素C缺乏影响ECM生产。妊娠的孕妇如发生胎膜早破，则维生素C摄入减少或在一些研究中血浆维生素C水平较低。在高危人群补充维生素C减少胎膜早破。研究表明，母体维生素C的地位和胎膜早破的作用，其他的报告表明这种关系是复杂的，可能只有在维生素C缺乏状态是显而易见的[6]。
3.2 感染/炎症
炎症，特别是微生物感染引起的炎症，通常与早产和PPROM有关。在胎儿的ECM的结构和完整性的改变是由内源性宿主反应的影响，包括促炎细胞因子的阐述，如TNF-α和白细胞介素1β诱导内源性ECM降解蛋白酶的生产，此外，入侵的微生物可以产生自己的基质降解酶，包括胶原酶，作用于宿主ECM蛋白质[7]。内源性基质降解酶和微生物来源的暴露或释放神秘细胞外基质加强炎症过程。 如上所述，生物活性域暴露或释放的蛋白质水解胶原蛋白，包括分子参与血管生成和肿瘤生长。胶原蛋白因子的作用的繁殖还没有被广泛的研究，特别是他们在早产和胎膜早破的作用。
4总结
总的来说，ECM中的胶原蛋白成分发生改变时，其抗张的强度将发生改变，当外界因素进一步介入时ECM组织中动态的平衡失调，影响组织形态和功能，进而导致胎膜的抗张力能力下降，最终胎膜破裂，随着破裂时间延长，母体及胎儿的感染等并发症增加，增加难产及母儿生命风险，故ECM中的胶原蛋白成分变化对胎膜提早破裂起作致关重要的作用。
参考文献：
[1]Frantz C， Stewart KM， Weaver VM.The extracellular matrix at a glance.J Cell Sci.2010；123（Pt 24）：4195–4200.
[2]Connon CJ， Nakamura T， Hopkinson A.et al.The biomechanics of amnion rupture： an X-ray diffraction study.PLoS One.2007；2（11）：e1147.
[3]Moore RM， Redline RW， Kumar D.et al.Differential expression of fibulin family proteins in the para-cervical weak zone and other areas of human fetal membranes.Placenta.2009；30（4）：335–341
[4]Shen ZY， Li EM， Lu SQ.et al.Autophagic and apoptotic cell death in amniotic epithelial cells.Placenta.2008；29（11）：956–961.
[5]Luo G， Abrahams VM， Tadesse S， et al.Progesterone inhibits basal and TNF-alpha-induced apoptosis in fetal membranes： a novel mechanism to explain progesterone-mediated prevention of preterm birth.Reprod Sci.2010；17（6）：532–539.
[6]Vadillo-Ortega F， González-Avila G Furth EE， et al92-kd type IV collagenase （matrix metalloproteinase-9） activity in human amniochorion increases with labor.Am J Pathol. 2011；146（1）：148–156.
[7]Gondokaryono SP， Ushio H， Niyonsaba F， et al.The extra domain A of fibronectin stimulates murine mast cells via toll-like receptor 4.J Leukoc Biol.2007；82（3）：657–665.
关键词：细胞外基质，胎膜早破，基质金属蛋白酶
生殖重建和修复动态变化过程将影响细胞和周围的细胞外基质代谢及成分的改变，进而影响细胞功能通过膜受体介导及识别特定ECM组件，或通过封存或释放生长因子，特别是转化生长因子家族成员，这在繁殖上发挥了关键作用。ECM的独特属性蛋白质也影响其的稳定，因此可以是这一个因素导致的包括异常胎盘形成、早产胎膜早破、宫颈机能不全 [1]。ECM的合成和分解代谢是通过生长因子和细胞因子的严格控制，也伴随着蛋白质的表达、蛋白水解酶、催化剂和抑制剂的作用。本文描述了最新研究进展的了解ECM结构和代谢相关正常和异常分娩的过程中，关注胎膜破裂是一个早产发生的主要原因。
1 ECM的组成及结构
胶原蛋白有28个不同类型，具有共同的特征，他们是三聚物的分子组成的α链，由不同的基因编码。这个α链的三聚物区域至少由一个三重螺旋结构，三重螺旋的胶原蛋白分子区域两侧NC领域缺乏甘氨酸三肽的控制。研究不同类型的胶原蛋白存在于生殖系统，尤其是那些接受广泛的重建和对正常组织完整性的重要繁殖已相对有限。
纤维胶原蛋白分子组装成纤维，负责组织的抗拉强度。原纤维的大小是由V型胶原蛋白的行为决定，这种多分子聚合体由I型胶原蛋白、V型胶原蛋白和蛋白多糖分子组成[2]。这些纤维组成的其他胶原蛋白和其他形式的纤维存在基底膜。有些胶原蛋白跨膜分子，是在细胞表面可溶性形式存在。
2 ECM在胎膜中的结构和代谢
胎膜破裂涉及一系列的事件开始膨胀，失去弹性，分离的绒毛膜和羊膜，绒毛膜的中断、膨胀和羊膜的张力下降，最后羊膜破裂。这提出的事件序列似乎在ECM结构改变的结果产生的膜生物力学变化，羊膜是主要、最强的胎膜成分。
2.1 胎膜的ECM成分
胎膜是粘弹性无血管的组织，分几个形态学截然不同的层，最靠近的胎儿的羊膜上皮细胞是由的基底膜IV型胶原蛋白和NC糖蛋白。基底膜下层是致密层，其包含I、III和V胶原蛋白分泌的间质成纤维细胞层。纤维母细胞层下面的海绵层含有的蛋白聚糖、糖蛋白和III型胶原蛋白。它把羊膜从绒毛膜分离，且让羊膜滑向底层绒毛膜。绒毛膜层包含细胞滋养层嵌入在IV和V型的胶原蛋白。它牢牢附着于子宫蜕膜组织。
胎膜的生物力学属性特征提供一个机会将生化成分与功能联系起来。生物力学参数检查包括通过拉膜使其分离测试胎膜抗张力强度，同时监测压力及张力；为表示胎膜破裂，通过对一张胎膜增加压力直到组织破裂和穿刺测试探针取代中央部分的膜而对力量量化。
2.2 胎膜组成、结构和细胞的功能
一个区域的极端形态改变，以肿胀和结缔组织的中断，滋养层细胞层变薄，可能在滋养细胞凋亡增加相关区域，减薄或无蜕膜组织，已确定在足月妊娠胎膜破裂部位和胎膜早破。该区是极端形态改变与结构性缺陷的形态特征。这些特性被发现在长期覆盖宫颈区域处胎膜。由于这些变化的局限性，在研究定义不周密的胎膜区域进行必须分析。据报道，在这些区域的平均断裂强度是剩余的膜60%。损失的格状排列的胶原组织被发现接近破裂胎膜。在纤维间距中增加和减少50%的纤维状组织[3]。
细胞凋亡存在破裂的羊膜和绒毛膜、正常足月妊娠、早产胎膜早破中。MMP9水平的增加与羊膜细胞凋亡相关在实验大鼠羊膜中体现[4]。它是可能的ECM代谢凋亡过程启动，在大鼠羊膜基质金属蛋白酶抑制剂的器官培养和细胞凋亡中由于MMP9的强制表达刺激存在MMP9的表达防止细胞凋亡，激素可以调节细胞的存活是由于孕激素抑制胎膜细胞凋亡的肿瘤坏死因子 [12]。
2.3 ECM的降解
有大量证据表明基质降解酶的表达和抑制基质降解酶活性的因素在人类胎儿膜和一个表达式模式表明他们参与正常和病理膜破裂。大部分的注意力都集中在明胶酶，MMP2，MMP9[5]。这些酶降解V型胶原以及基底膜胶原蛋白（IV型），这可能是重要的维护羊膜上皮细胞的可行性。这些酶的表达增加，但主要是增加MMP9，已被许多作者发现与正常足月破裂以及胎膜早破相关。基质金属蛋白酶8，这主要由绒毛膜滋养层细胞和金属蛋白酶1表达，并且由羊膜间质细胞表达，也与胎膜破裂有关。PPROM这些酶代表有吸引力的候选基因，遗传变异的分析影响无论是的这些酶的表达水平或活性已与PPROM风险取得积极的联想。
3 环境因素
基因和环境之间的相互作用是早产重要的病理生理学。在诸多环境因素中，营养、吸烟和感染被认为与早产胎膜早破发生有关[2]。
3.1营养
维生素在ECM代谢起着至关重要的作用。维生素C是赖氨酸羟化酶的辅助因子，参与胶原蛋白合成的关键酶，维生素C缺乏影响ECM生产。妊娠的孕妇如发生胎膜早破，则维生素C摄入减少或在一些研究中血浆维生素C水平较低。在高危人群补充维生素C减少胎膜早破。研究表明，母体维生素C的地位和胎膜早破的作用，其他的报告表明这种关系是复杂的，可能只有在维生素C缺乏状态是显而易见的[6]。
3.2 感染/炎症
炎症，特别是微生物感染引起的炎症，通常与早产和PPROM有关。在胎儿的ECM的结构和完整性的改变是由内源性宿主反应的影响，包括促炎细胞因子的阐述，如TNF-α和白细胞介素1β诱导内源性ECM降解蛋白酶的生产，此外，入侵的微生物可以产生自己的基质降解酶，包括胶原酶，作用于宿主ECM蛋白质[7]。内源性基质降解酶和微生物来源的暴露或释放神秘细胞外基质加强炎症过程。 如上所述，生物活性域暴露或释放的蛋白质水解胶原蛋白，包括分子参与血管生成和肿瘤生长。胶原蛋白因子的作用的繁殖还没有被广泛的研究，特别是他们在早产和胎膜早破的作用。
4总结
总的来说，ECM中的胶原蛋白成分发生改变时，其抗张的强度将发生改变，当外界因素进一步介入时ECM组织中动态的平衡失调，影响组织形态和功能，进而导致胎膜的抗张力能力下降，最终胎膜破裂，随着破裂时间延长，母体及胎儿的感染等并发症增加，增加难产及母儿生命风险，故ECM中的胶原蛋白成分变化对胎膜提早破裂起作致关重要的作用。
参考文献：
[1]Frantz C， Stewart KM， Weaver VM.The extracellular matrix at a glance.J Cell Sci.2010；123（Pt 24）：4195–4200.
[2]Connon CJ， Nakamura T， Hopkinson A.et al.The biomechanics of amnion rupture： an X-ray diffraction study.PLoS One.2007；2（11）：e1147.
[3]Moore RM， Redline RW， Kumar D.et al.Differential expression of fibulin family proteins in the para-cervical weak zone and other areas of human fetal membranes.Placenta.2009；30（4）：335–341
[4]Shen ZY， Li EM， Lu SQ.et al.Autophagic and apoptotic cell death in amniotic epithelial cells.Placenta.2008；29（11）：956–961.
[5]Luo G， Abrahams VM， Tadesse S， et al.Progesterone inhibits basal and TNF-alpha-induced apoptosis in fetal membranes： a novel mechanism to explain progesterone-mediated prevention of preterm birth.Reprod Sci.2010；17（6）：532–539.
[6]Vadillo-Ortega F， González-Avila G Furth EE， et al92-kd type IV collagenase （matrix metalloproteinase-9） activity in human amniochorion increases with labor.Am J Pathol. 2011；146（1）：148–156.
[7]Gondokaryono SP， Ushio H， Niyonsaba F， et al.The extra domain A of fibronectin stimulates murine mast cells via toll-like receptor 4.J Leukoc Biol.2007；82（3）：657–665.