论文部分内容阅读
摘要：骨髓间充质干细胞是一种具有自我更新和多向分化的潜能而且具有很强的可塑性，在一定的诱导条件下能分化为多种细胞，近年来，随着对干细胞的研究和应用热潮的不断兴起，骨髓间充质干细胞越发受到重视基质细胞衍生因子作为一种趋化蛋白，由骨髓基质及其他相关的间质细胞等细胞分泌产生，可调控骨髓间充质干细胞的定向迁移进而促进骨组织的修复。文章就基质细胞衍生因子对骨髓间充质干细胞的趋化，增殖以及骨折的愈合作用的研究机制作一综述，为其诱导分化成骨细胞提供指导意义。
关键词：基质细胞衍生因子：骨髓间充质干细胞：骨愈合：趋化作用
骨髓间充质干细胞作为骨髓中的一种重要的干细胞，具有很强的自我更新和多向分化的潜能，而且没有免疫原性，在适宜的体内或体外环境下可被诱导分化为成骨细胞，软骨细胞，基质细胞和造血细胞等多种细胞，是当代组织再生工程中重要的种子细胞。近年来，随着干细胞的研究和应用热潮的不断兴起，骨髓问充质干细胞越发受到重视。有学者应用骨髓间充质干细胞联合纤维蛋白胶作用于牙槽骨缺损的大鼠模型中，结果发现，缺损的牙槽骨得到明显的改善。基质细胞衍生因子1（stromal cell-derived factor-l。SDF-I）是由骨髓基质细胞分泌产生的一种趋化因子，其4型受体CXCR4对于干细胞的定向迁移，细胞归巢具有重要作用。本文就基质细胞衍生因子对骨髓问充质干细胞的作用作一综述。
1 骨髓间充质干细胞
又称骨髓基质干细胞（bone marrow stromal cells，BMSCs）是一种存在于骨髓中的一种非造血干细胞，其具有自我复制更新，多向分化以及增殖的潜能，在骨的形成及代谢中具有重要的作用，在合适的条件下可被诱导分化成骨细胞，软骨细胞，基质细胞等多种细胞，是一种较为理想的骨组织工程中的种子细胞，而且在基因治疗中，BMSCs易于外源基因的导入，在造血组织以及骨组织重建中具有广阔的应用前景，是一种非常有潜力的基因治疗载体细胞。2012年有学者采用软骨组织工程技术来治疗颞下颌关节紊乱病的患者时，将高浓度的软骨细胞在关节腔内注射，当细胞增殖并分泌产生胶原纤维以修复病损的关节盘和关节面，达到根治疾病的目的。同时，BMSCs在骨的缺损修复中具有重要作用，有人将该细胞与纤维蛋白胶置于鼠缺损的牙槽骨中，获得良好的实验效果。
2 基质细胞衍生因子-1及其受体
基质细胞衍生因子（SDF-1）为一种对细胞具有趋化作用的小分子蛋白质，在血液形成，神经以及心血管的发育，干细胞的迁徙，细胞的发生及凋亡发挥重要的生物学作用。在大脑，肺，心脏，骨骼，肾脏，等多组织中都有表达，而SDF-1与该受体的结合是其发挥生物学作用的基础。SDF-1有两种形式SDF-la/CXCL12a和SDF-1B/CXCL12b。SDF-1a和SDF-B由单一基因编码选择性剪接而产生的，分别由3个和4个外显子编码。它的受体CXCR4是具有七个跨膜结构的G蛋白的偶联受体，在CD34+造血干细胞和祖细胞以及白细胞都有较为广泛的表达，其受体是由352个氨基酸组成的G蛋白偶联受体。SDF-1-CXCR4轴在细胞归巢迁移过程中发挥重要作用，可以诱导免疫细胞向感染部位迁移，促进炎症反应，趋化干细胞向特定组织器官归巢、停留参与胚胎时期器官如神经系统，淋巴系统，造血系统等的发生。
3 SDF-1对骨髓间充质干细胞的作用
骨髓间充质干细胞在软骨以及膜内成骨中都具有重要作用，当一个部位发生骨折等损伤时，骨髓问充质干细胞的定向迁移取决于其表达的配体与相应细胞因子的结合，有研究表明，在骨折后的骨端常见SDF-1的表达水平明显增高，同时骨髓问充质干细胞的量也明显增高，因此推测基质细胞衍生因子能够诱导骨髓问充质干细胞的趋化。
3.1 趋化作用
早在1997年就有人发现CD34+细胞可沿着SDF-1的浓度梯度向骨髓迁移归巢.骨髓问充质干细胞定向迁移主要依赖于损伤局部所表达的趋化分子与细胞表面的相应受体发生相互作用。随后大量研究证实，SDF-I在骨髓问充质干细胞的迁移中具有重要作用，主要是因为骨髓中的CD34+造血细胞及祖细胞表达受体CXCR4.而SDF-1对CXCR4产生特异的趋化作用。学者们发现SDF-1可明显增强骨髓问充质干细胞趋化功能，并且骨髓问充质干细胞趋化的量与SDF-1浓度梯度成正比。唐等学者研究结果发现.MSC的迁移与对照组比有差异，且MSC迁移的调控与 PI3K-MAPK途径有关。尤其PI3K-MAPK途径下游所激活的基质金属蛋白酶（MMP）与SDF-1/CXCR4介导的MSC迁移有关。
然而生长因子对细胞的迁移具有二重性的作用，低浓度时有益于细胞的迁移，而高浓度时不利于细胞的迁移。谢等学者研究表明不同质量浓度的SDF-1a对骨髓问充质干细胞具有不同的作用，即低浓度时促进细胞的迁移，而高浓度抑制细胞的迁移。有学者解释这种现象为当高浓度的细胞因子作用于细胞时，会导致该细胞内的腱糖蛋白百搭减弱，细胞粘连增加，进而抑制细胞的迁移。
3.2 对骨髓问充质干细胞增殖的影响
不少研究指出SDF-1细胞的增殖具有促进作用，但是孔霞等学者通过将SDF-1作用于骨髓问充质干细胞时观察其对该细胞增殖影响的信号机制，发现将CXCR4阻断剂阻断SDF l/CXCR4信号通路对MSC的作用后，其抑制增殖的效应几乎被取消，表明SDF1具有抑制MSC增殖的作用，并且这种作用与其受体CXCR4有关。他的观点与观点.SDF l/CXCR4通过ERKI/2途径可促进HSC增殖的作用相反的观点，推测SDF l/CXCR4介导的增殖与否可能与其作用的细胞类型有关。
3.3 促进骨折端的愈合
骨折端的愈合包括以下过程即：骨髓问充质干细胞的招募，增殖，分化最终形成新骨.SDF-1信号通路可以调节促进BMP2诱导的MSC的成骨分化，主要通过激活碱性磷酸酶活性，升高骨钙素合成增强成骨分化，阻断SDF-1信号可以抑制BMP-2诱导的Runx2和Osx表达而抑制成骨。目前认为SDF-1促进BMP2成骨与胞内Smad和Erk的活化有关。有学者研究发现SDF-1和BMP-2的联合释放可以促进成骨细胞的迁移和血管生成，对于骨缺损的修复有协同促进作用.SDF-1可能对成骨细胞分化和活性的直接影响并且能够调节骨的形成并且Hosogane等人研究表明，当SDF-1增加可促进人和小鼠的骨髓基质细胞的BMP的活性，从而使ALP活性升高以及骨钙素表达增加，而当SDF-1信号通路被打乱时则骨结节矿化受损。
综上所述，在当前骨髓问充质干细胞已经开始被应用于临床疾病的治疗，主要应用于骨量的不足，股骨头坏死和骨折的愈合等疾病，并取得了一定的临床效果。特别是目前牙列缺损，甚至是牙列的缺失，对患者的生理以及心理都有很大的伤害，其中长期缺牙也会造成骨质的吸收丧失，对传统的修复以及种植修复都带来很大的困难。基质细胞衍生因子1促进内源性骨髓问充质干细胞定向趋化和骨折愈合，为调控内源性骨髓问充质干细胞定向迁移促进骨修复的机制研究提供一定的基础，有望解决临床骨量不足的问题，但其促进骨髓问充质干细胞趋化及骨折愈合的机制尚不清楚尚需进行进一步的研究论证。
关键词：基质细胞衍生因子：骨髓间充质干细胞：骨愈合：趋化作用
骨髓间充质干细胞作为骨髓中的一种重要的干细胞，具有很强的自我更新和多向分化的潜能，而且没有免疫原性，在适宜的体内或体外环境下可被诱导分化为成骨细胞，软骨细胞，基质细胞和造血细胞等多种细胞，是当代组织再生工程中重要的种子细胞。近年来，随着干细胞的研究和应用热潮的不断兴起，骨髓问充质干细胞越发受到重视。有学者应用骨髓间充质干细胞联合纤维蛋白胶作用于牙槽骨缺损的大鼠模型中，结果发现，缺损的牙槽骨得到明显的改善。基质细胞衍生因子1（stromal cell-derived factor-l。SDF-I）是由骨髓基质细胞分泌产生的一种趋化因子，其4型受体CXCR4对于干细胞的定向迁移，细胞归巢具有重要作用。本文就基质细胞衍生因子对骨髓问充质干细胞的作用作一综述。
1 骨髓间充质干细胞
又称骨髓基质干细胞（bone marrow stromal cells，BMSCs）是一种存在于骨髓中的一种非造血干细胞，其具有自我复制更新，多向分化以及增殖的潜能，在骨的形成及代谢中具有重要的作用，在合适的条件下可被诱导分化成骨细胞，软骨细胞，基质细胞等多种细胞，是一种较为理想的骨组织工程中的种子细胞，而且在基因治疗中，BMSCs易于外源基因的导入，在造血组织以及骨组织重建中具有广阔的应用前景，是一种非常有潜力的基因治疗载体细胞。2012年有学者采用软骨组织工程技术来治疗颞下颌关节紊乱病的患者时，将高浓度的软骨细胞在关节腔内注射，当细胞增殖并分泌产生胶原纤维以修复病损的关节盘和关节面，达到根治疾病的目的。同时，BMSCs在骨的缺损修复中具有重要作用，有人将该细胞与纤维蛋白胶置于鼠缺损的牙槽骨中，获得良好的实验效果。
2 基质细胞衍生因子-1及其受体
基质细胞衍生因子（SDF-1）为一种对细胞具有趋化作用的小分子蛋白质，在血液形成，神经以及心血管的发育，干细胞的迁徙，细胞的发生及凋亡发挥重要的生物学作用。在大脑，肺，心脏，骨骼，肾脏，等多组织中都有表达，而SDF-1与该受体的结合是其发挥生物学作用的基础。SDF-1有两种形式SDF-la/CXCL12a和SDF-1B/CXCL12b。SDF-1a和SDF-B由单一基因编码选择性剪接而产生的，分别由3个和4个外显子编码。它的受体CXCR4是具有七个跨膜结构的G蛋白的偶联受体，在CD34+造血干细胞和祖细胞以及白细胞都有较为广泛的表达，其受体是由352个氨基酸组成的G蛋白偶联受体。SDF-1-CXCR4轴在细胞归巢迁移过程中发挥重要作用，可以诱导免疫细胞向感染部位迁移，促进炎症反应，趋化干细胞向特定组织器官归巢、停留参与胚胎时期器官如神经系统，淋巴系统，造血系统等的发生。
3 SDF-1对骨髓间充质干细胞的作用
骨髓间充质干细胞在软骨以及膜内成骨中都具有重要作用，当一个部位发生骨折等损伤时，骨髓问充质干细胞的定向迁移取决于其表达的配体与相应细胞因子的结合，有研究表明，在骨折后的骨端常见SDF-1的表达水平明显增高，同时骨髓问充质干细胞的量也明显增高，因此推测基质细胞衍生因子能够诱导骨髓问充质干细胞的趋化。
3.1 趋化作用
早在1997年就有人发现CD34+细胞可沿着SDF-1的浓度梯度向骨髓迁移归巢.骨髓问充质干细胞定向迁移主要依赖于损伤局部所表达的趋化分子与细胞表面的相应受体发生相互作用。随后大量研究证实，SDF-I在骨髓问充质干细胞的迁移中具有重要作用，主要是因为骨髓中的CD34+造血细胞及祖细胞表达受体CXCR4.而SDF-1对CXCR4产生特异的趋化作用。学者们发现SDF-1可明显增强骨髓问充质干细胞趋化功能，并且骨髓问充质干细胞趋化的量与SDF-1浓度梯度成正比。唐等学者研究结果发现.MSC的迁移与对照组比有差异，且MSC迁移的调控与 PI3K-MAPK途径有关。尤其PI3K-MAPK途径下游所激活的基质金属蛋白酶（MMP）与SDF-1/CXCR4介导的MSC迁移有关。
然而生长因子对细胞的迁移具有二重性的作用，低浓度时有益于细胞的迁移，而高浓度时不利于细胞的迁移。谢等学者研究表明不同质量浓度的SDF-1a对骨髓问充质干细胞具有不同的作用，即低浓度时促进细胞的迁移，而高浓度抑制细胞的迁移。有学者解释这种现象为当高浓度的细胞因子作用于细胞时，会导致该细胞内的腱糖蛋白百搭减弱，细胞粘连增加，进而抑制细胞的迁移。
3.2 对骨髓问充质干细胞增殖的影响
不少研究指出SDF-1细胞的增殖具有促进作用，但是孔霞等学者通过将SDF-1作用于骨髓问充质干细胞时观察其对该细胞增殖影响的信号机制，发现将CXCR4阻断剂阻断SDF l/CXCR4信号通路对MSC的作用后，其抑制增殖的效应几乎被取消，表明SDF1具有抑制MSC增殖的作用，并且这种作用与其受体CXCR4有关。他的观点与观点.SDF l/CXCR4通过ERKI/2途径可促进HSC增殖的作用相反的观点，推测SDF l/CXCR4介导的增殖与否可能与其作用的细胞类型有关。
3.3 促进骨折端的愈合
骨折端的愈合包括以下过程即：骨髓问充质干细胞的招募，增殖，分化最终形成新骨.SDF-1信号通路可以调节促进BMP2诱导的MSC的成骨分化，主要通过激活碱性磷酸酶活性，升高骨钙素合成增强成骨分化，阻断SDF-1信号可以抑制BMP-2诱导的Runx2和Osx表达而抑制成骨。目前认为SDF-1促进BMP2成骨与胞内Smad和Erk的活化有关。有学者研究发现SDF-1和BMP-2的联合释放可以促进成骨细胞的迁移和血管生成，对于骨缺损的修复有协同促进作用.SDF-1可能对成骨细胞分化和活性的直接影响并且能够调节骨的形成并且Hosogane等人研究表明，当SDF-1增加可促进人和小鼠的骨髓基质细胞的BMP的活性，从而使ALP活性升高以及骨钙素表达增加，而当SDF-1信号通路被打乱时则骨结节矿化受损。
综上所述，在当前骨髓问充质干细胞已经开始被应用于临床疾病的治疗，主要应用于骨量的不足，股骨头坏死和骨折的愈合等疾病，并取得了一定的临床效果。特别是目前牙列缺损，甚至是牙列的缺失，对患者的生理以及心理都有很大的伤害，其中长期缺牙也会造成骨质的吸收丧失，对传统的修复以及种植修复都带来很大的困难。基质细胞衍生因子1促进内源性骨髓问充质干细胞定向趋化和骨折愈合，为调控内源性骨髓问充质干细胞定向迁移促进骨修复的机制研究提供一定的基础，有望解决临床骨量不足的问题，但其促进骨髓问充质干细胞趋化及骨折愈合的机制尚不清楚尚需进行进一步的研究论证。