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【关键词】 激素;重度宫腔粘连;宫腔粘连分离术;子宫内膜
中图分类号：R711.74 文献标识码：A DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2018.01.022
Preventive effect on re-adhesion after TCRA by preoperative hormone therapy
LI Dongyu，HUO Tianwen
【Abstract】 Objective To investigate the preventive effect on intrauterine re-adhesion after severe intrauterine adhesion（IUA） separation by preoperative hormone therapy.
Methods 102 patients with severe IUA who were treated with transcervical resection of adhesion（TCRA） were collected.According to random number table，the patients were divided into observation group and control group，with 51 cases in each group.The control group were treated with TCRA，and no estrogen was applied before operation.The observation group were also treated with TCRA，but they were treated with oral estrogen for 3 months before operation.
Results At 3 months after operation，the improvement rate of menstruation in the observation group was higher than that in the control group，total re-adhesion rate was lower than that in the control group，and endometrium thickness was larger than that in the control group，difference was statistically significant（P<0.05）.Pregnancy rate had no significant difference between the two groups at 6 months and 12 months after operation（P>0.05）.
Conclusion The preoperative application of estrogen therapy may have a role in awakening the endometrium，improve its sensitivity to estrogen，improve the effect of estrogen therapy after operation，promote the improvement of menstruation after operation，and prevent postoperative re-adhesion.Thus，it is worthy of reference in clinical practice.
【Key words】 hormone;severe IUA;TCRA;endometrium
宮腔粘连（intrauterine adhesions，IUA）是指宫腔手术操作等原因导致子宫颈管、子宫峡部或宫腔的子宫壁部分或完全被无血管纤维、炎症组织连接，引起子宫腔狭窄或闭塞[1]。重度宫腔粘连一般采用宫腔镜宫腔粘连分离术（transcervical resection of adhesions，TCRA）进行治疗，其术后再粘连是目前亟待妇产科医生解决的问题[2]。目前，TCRA术后一般采用宫内涂抹预防粘连的药物或口服雌激素及放置节育器以预防复发[3]，而术前口服雌激素的报道较少见。本研究对102例行TCRA治疗的重度宫腔粘连患者，随机分为观察组和对照组，以探讨术前应用雌激素预防TCRA术后再粘连的效果及安全性。
1.1 研究对象
收集2014年10月至2016年10月河南省第二人民医院妇产科拟行TCRA治疗的重度IUA患者102例。选择标准：①符合重度宫腔粘连的诊断标准[4]：累及宫腔>3/4，宫壁粘着或粘连带肥厚，输卵管开口和宫腔上端闭锁;②排卵正常（经B超监测）;③心、肺、肝、肾等重要脏器功能正常;④无手术及雌激素应用的禁忌;⑤排除子宫内膜癌、卵巢早衰、卵巢癌及其他影响内分泌的疾病者。根据随机数字表将患者分为观察组和对照组，每组51例。观察组年龄23～36岁，平均（28.6±4.7）岁;宫内操作史：人工流产术33例，药物流产3例，清宫术7例，中期引产2例，子宫肌瘤剔除术2例，取环术4例。对照组年龄22～36岁，平均（28.9±4.5）岁;宫内操作史：人工流产术34例，药物流产3例，清宫术8例，中期引产2例，子宫肌瘤剔除术1例，取环术3例。两组年龄、宫内操作史等基本资料对比差异无统计学意义（P>0.05），符合可比性要求。 1.2 方法
两组均采用TCRA治疗，手术操作如下：患者于月经干净3～5天后，在腰硬联合麻醉下置入宫腔镜进行宫腔粘连电切术，必要时行超声监护，术中观察宫腔形态，双侧宫角恢复正常后结束手术，若术中宫腔未恢复正常，有穿孔风险者剔除本研究。术毕，在宫腔涂抹几丁糖后放置节育环，并给予抗感染治疗，5天后取出球囊，停止抗感染治疗。观察组不同之处是在术前3个月口服戊酸雌二醇治疗，每次2 mg，每天1次，连续治疗3个月，术前10天增加黄体酮胶囊，口服，每次100 mg，每天2次。
1.3 术后治疗
所有患者均口服戊酸雌二醇治疗，每次1 mg，每天3次，连续服用21天，最后5天增加黄体酮胶囊100 mg，口服，每天2次，出院后于第3个月月经干净后3天到门诊行宫腔镜复查，观察是否仍存在粘连，若有粘连则再次行宫腔镜下分离术，重复上述相应的治疗过程及复诊，直至无粘连或基本无粘连。宫腔镜复查后在宫腔涂抹几丁糖2 ml并放置节育环。
1.4 随访及观察指标
术后随访6～12个月，记录术后月经、宫腔恢复情况及妊娠情况。观察指标：术后3个月时月经改善率、宫腔再粘连率、子宫内膜厚度变化及术后6个月、12个月时妊娠情况。月经改善标准：月经由无到有或者月经量较术前增多。内膜厚度：术后3个月于经期第12～15天时行B超测量子宫内膜厚度，并与术前子宫内膜厚度对比。妊娠：以彩超检查观察到妊娠囊为准。宫腔再粘连根据AFS评分标准（表1）评定并分度：1～4分为轻度粘连;5～8分为中度粘连;9～12分为重度粘连。
1.5 统计学方法
采用SPSS 21.0统计学软件进行数据处理，符合正态分布数据用（±s）描述，术前、术后比较采用配对t检验，两组对比用独立样本均数t检验，分类资料用率描述，两组对比用χ2检验，检验水准：α=0.05，双侧检验。
2.1 术后3个月时月经改善及宫腔再粘连情况
术后3个月时，观察组月经改善率高于对照组，总再粘连率低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），术后3个月时观察组再粘连以轻度为主，对照组再粘连以中度为主。见表2。
2.2 手术前后患者子宫内膜厚度变化情况
两组术前子宫内膜厚度比较差异无统计学意义（P>0.05），术后3个月时均较术前增厚，差异有统计学意义（P<001）;术后3个月时，观察组子宫内膜厚度较对照组厚，差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。
2.3 术后6个月、12个月时的妊娠情况
两组术后6个月、12个月时的妊娠率比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表4。
宫腔粘连治疗是为了恢复宫腔形态和容积，防止再粘连，同时促进子宫内膜增厚。TCRA是宫腔粘连的主要治疗手段，以往主要是在术后应用药物或节育器防止再粘连。封全灵等[5]研究发现，TCRA术后应用雌激素能促进子宫内膜再生，增加子宫内膜裸露区表面上皮细胞生成并覆盖子宫创面，从而预防再粘连。然而，TCRA术应用雌激素治疗的方法尚存争议。陈熹婷等[6]研究指出，宫腔粘连患者由于子宫内膜基底层破坏严重，对雌激素的敏感性降低，且因内膜纤维化影响了子宫肌层的收缩，使雌激素等甾体激素不能充分扩散至内膜层，因此认为，增加雌激素的使用剂量能最大限度发挥雌激素促进内膜生长的效果。黄芳等人[7]则提出相反的观点，认为局部高浓度雌激素可能上调受损子宫内膜基底层中促粘连因子的表达，诱导粘连的发生;低浓度雌激素则利于成纤维细胞生长，增加子宫内膜纤维化的风险，故建议用生理量雌激素治疗。陈蓉等人[8]研究在TCRA术后应用不同剂量的雌激素防止再粘连的效果，结果发现不同剂量雌激素应用效果相当。为此本研究在术后治疗中采用较低剂量雌激素。
目前对于应用雌激素时机的相关研究较少。故本研究在TCRA术前应用雌激素以期能更有效地预防术后再粘连，结果显示，术前应用雌激素的患者术后3个月时月经改善率明显高于对照组，再粘连率明显低于对照组，患者子宫内膜厚度也较对照组明显增厚，提示术前应用雌激素能降低TCRA术后宫腔再粘连率，改善月经状况，促进子宫内膜增厚。其机制可能是，雌激素受体在增殖期子宫内膜腺体和间质细胞中表达高于分泌期[9]，术前应用雌激素可刺激子宫内膜对雌激素受体的表达上调，并促进内膜表皮细胞新生而修复受损内膜，提高了子宫内膜对雌激素的敏感性，从而为术后应用激素提供了基础反应，进一步促进内膜的修复[10]。有研究认为，术前应用雌激素30～60天可促进粘连疏松，利于手術分离，为术后尽快恢复创造条件[11]。另外本研究比较两组术后6个月、12个月时的妊娠情况，发现两组的妊娠率相当，提示TCRA术前应用雌激素对宫腔粘连患者的妊娠率并无明显影响，当然不能排除患者合并有其他影响妊娠的相关因素。 综上所述，术前应用雌激素治疗可能对子宫内膜具有唤醒作用，提高其对雌激素的敏感性，利于提高术后应用雌激素治疗的效果，促进术后月经改善，防止术后再粘连，值得临床借鉴。
[1] 罗舒茜，沈莉麗，张晓甦.宫腔黏连发病机制的中西医研究进展[J].吉林中医药，2016，36（1）：103-107.
[2] 李 涛.宫腔黏连术后连续性或周期性雌激素对复发率、月经改善率及妊娠率的影响[J].实用临床医药杂志，2016，20（11）：137-138，158.
[3] 肖 莹，刘星慧.戊酸雌二醇片联合醋酸甲羟孕酮片用于多次人工流产术后子宫内膜修复及防止宫腔黏连的疗效观察[J].中国医院用药评价与分析，2017，17（5）：641-642，645.
[4] 刘 芸，段 华.GnRH-a治疗对中、重度宫腔粘连手术结局的影响[J].中国微创外科杂志，2014，14（6）：522-525.
[5] 封全灵，王丽平，杨淑玲，等.重度宫腔黏连患者宫腔黏连分离术后雌激素的应用效果[J].郑州大学学报（医学版），2012，47（3）：393-395.
[6] 陈熹婷，陈 勍，刘畅浩，等.雌激素在围手术期辅助治疗宫腔粘连的研究进展[J].国际妇产科学杂志，2016，43（3）：254-257.
[7] 黄 芳，蒋 竞，赵玲军.大剂量雌激素预防中重度宫腔粘连术后复发的疗效评价[J].中国现代医生，2015，53（8）：43-46.
[8] 陈 蓉.不同剂量雌激素联合球囊子宫支架治疗宫腔粘连疗效对比[J].中国药业，2015，24（15）：120-121.
[9] 陈 芳，段 华.预防宫腔黏连再形成的研究现状与进展[J].现代妇产科进展，2009，18（5）：387-388，392.
[10] 欧小凤.宫腔粘连与子宫内膜雌激素受体和孕激素受体的表达特点及意义分析[J].中国实用医药，2014，9（22）：91-93.
[11] 刘爱珍，郭华锋，郭宝枝，等.大剂量雌激素术前预处理在宫腔重度粘连电切术后预防宫腔再粘连疗效观察[J].医药论坛杂志，2014，35（10）：155，158.
中图分类号：R711.74 文献标识码：A DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2018.01.022
Preventive effect on re-adhesion after TCRA by preoperative hormone therapy
LI Dongyu，HUO Tianwen
【Abstract】 Objective To investigate the preventive effect on intrauterine re-adhesion after severe intrauterine adhesion（IUA） separation by preoperative hormone therapy.
Methods 102 patients with severe IUA who were treated with transcervical resection of adhesion（TCRA） were collected.According to random number table，the patients were divided into observation group and control group，with 51 cases in each group.The control group were treated with TCRA，and no estrogen was applied before operation.The observation group were also treated with TCRA，but they were treated with oral estrogen for 3 months before operation.
Results At 3 months after operation，the improvement rate of menstruation in the observation group was higher than that in the control group，total re-adhesion rate was lower than that in the control group，and endometrium thickness was larger than that in the control group，difference was statistically significant（P<0.05）.Pregnancy rate had no significant difference between the two groups at 6 months and 12 months after operation（P>0.05）.
Conclusion The preoperative application of estrogen therapy may have a role in awakening the endometrium，improve its sensitivity to estrogen，improve the effect of estrogen therapy after operation，promote the improvement of menstruation after operation，and prevent postoperative re-adhesion.Thus，it is worthy of reference in clinical practice.
【Key words】 hormone;severe IUA;TCRA;endometrium
宮腔粘连（intrauterine adhesions，IUA）是指宫腔手术操作等原因导致子宫颈管、子宫峡部或宫腔的子宫壁部分或完全被无血管纤维、炎症组织连接，引起子宫腔狭窄或闭塞[1]。重度宫腔粘连一般采用宫腔镜宫腔粘连分离术（transcervical resection of adhesions，TCRA）进行治疗，其术后再粘连是目前亟待妇产科医生解决的问题[2]。目前，TCRA术后一般采用宫内涂抹预防粘连的药物或口服雌激素及放置节育器以预防复发[3]，而术前口服雌激素的报道较少见。本研究对102例行TCRA治疗的重度宫腔粘连患者，随机分为观察组和对照组，以探讨术前应用雌激素预防TCRA术后再粘连的效果及安全性。
1 对象与方法
1.1 研究对象
收集2014年10月至2016年10月河南省第二人民医院妇产科拟行TCRA治疗的重度IUA患者102例。选择标准：①符合重度宫腔粘连的诊断标准[4]：累及宫腔>3/4，宫壁粘着或粘连带肥厚，输卵管开口和宫腔上端闭锁;②排卵正常（经B超监测）;③心、肺、肝、肾等重要脏器功能正常;④无手术及雌激素应用的禁忌;⑤排除子宫内膜癌、卵巢早衰、卵巢癌及其他影响内分泌的疾病者。根据随机数字表将患者分为观察组和对照组，每组51例。观察组年龄23～36岁，平均（28.6±4.7）岁;宫内操作史：人工流产术33例，药物流产3例，清宫术7例，中期引产2例，子宫肌瘤剔除术2例，取环术4例。对照组年龄22～36岁，平均（28.9±4.5）岁;宫内操作史：人工流产术34例，药物流产3例，清宫术8例，中期引产2例，子宫肌瘤剔除术1例，取环术3例。两组年龄、宫内操作史等基本资料对比差异无统计学意义（P>0.05），符合可比性要求。 1.2 方法
两组均采用TCRA治疗，手术操作如下：患者于月经干净3～5天后，在腰硬联合麻醉下置入宫腔镜进行宫腔粘连电切术，必要时行超声监护，术中观察宫腔形态，双侧宫角恢复正常后结束手术，若术中宫腔未恢复正常，有穿孔风险者剔除本研究。术毕，在宫腔涂抹几丁糖后放置节育环，并给予抗感染治疗，5天后取出球囊，停止抗感染治疗。观察组不同之处是在术前3个月口服戊酸雌二醇治疗，每次2 mg，每天1次，连续治疗3个月，术前10天增加黄体酮胶囊，口服，每次100 mg，每天2次。
1.3 术后治疗
所有患者均口服戊酸雌二醇治疗，每次1 mg，每天3次，连续服用21天，最后5天增加黄体酮胶囊100 mg，口服，每天2次，出院后于第3个月月经干净后3天到门诊行宫腔镜复查，观察是否仍存在粘连，若有粘连则再次行宫腔镜下分离术，重复上述相应的治疗过程及复诊，直至无粘连或基本无粘连。宫腔镜复查后在宫腔涂抹几丁糖2 ml并放置节育环。
1.4 随访及观察指标
术后随访6～12个月，记录术后月经、宫腔恢复情况及妊娠情况。观察指标：术后3个月时月经改善率、宫腔再粘连率、子宫内膜厚度变化及术后6个月、12个月时妊娠情况。月经改善标准：月经由无到有或者月经量较术前增多。内膜厚度：术后3个月于经期第12～15天时行B超测量子宫内膜厚度，并与术前子宫内膜厚度对比。妊娠：以彩超检查观察到妊娠囊为准。宫腔再粘连根据AFS评分标准（表1）评定并分度：1～4分为轻度粘连;5～8分为中度粘连;9～12分为重度粘连。
1.5 统计学方法
采用SPSS 21.0统计学软件进行数据处理，符合正态分布数据用（±s）描述，术前、术后比较采用配对t检验，两组对比用独立样本均数t检验，分类资料用率描述，两组对比用χ2检验，检验水准：α=0.05，双侧检验。
2 结 果
2.1 术后3个月时月经改善及宫腔再粘连情况
术后3个月时，观察组月经改善率高于对照组，总再粘连率低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），术后3个月时观察组再粘连以轻度为主，对照组再粘连以中度为主。见表2。
2.2 手术前后患者子宫内膜厚度变化情况
两组术前子宫内膜厚度比较差异无统计学意义（P>0.05），术后3个月时均较术前增厚，差异有统计学意义（P<001）;术后3个月时，观察组子宫内膜厚度较对照组厚，差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。
2.3 术后6个月、12个月时的妊娠情况
两组术后6个月、12个月时的妊娠率比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表4。
3 讨 论
宫腔粘连治疗是为了恢复宫腔形态和容积，防止再粘连，同时促进子宫内膜增厚。TCRA是宫腔粘连的主要治疗手段，以往主要是在术后应用药物或节育器防止再粘连。封全灵等[5]研究发现，TCRA术后应用雌激素能促进子宫内膜再生，增加子宫内膜裸露区表面上皮细胞生成并覆盖子宫创面，从而预防再粘连。然而，TCRA术应用雌激素治疗的方法尚存争议。陈熹婷等[6]研究指出，宫腔粘连患者由于子宫内膜基底层破坏严重，对雌激素的敏感性降低，且因内膜纤维化影响了子宫肌层的收缩，使雌激素等甾体激素不能充分扩散至内膜层，因此认为，增加雌激素的使用剂量能最大限度发挥雌激素促进内膜生长的效果。黄芳等人[7]则提出相反的观点，认为局部高浓度雌激素可能上调受损子宫内膜基底层中促粘连因子的表达，诱导粘连的发生;低浓度雌激素则利于成纤维细胞生长，增加子宫内膜纤维化的风险，故建议用生理量雌激素治疗。陈蓉等人[8]研究在TCRA术后应用不同剂量的雌激素防止再粘连的效果，结果发现不同剂量雌激素应用效果相当。为此本研究在术后治疗中采用较低剂量雌激素。
目前对于应用雌激素时机的相关研究较少。故本研究在TCRA术前应用雌激素以期能更有效地预防术后再粘连，结果显示，术前应用雌激素的患者术后3个月时月经改善率明显高于对照组，再粘连率明显低于对照组，患者子宫内膜厚度也较对照组明显增厚，提示术前应用雌激素能降低TCRA术后宫腔再粘连率，改善月经状况，促进子宫内膜增厚。其机制可能是，雌激素受体在增殖期子宫内膜腺体和间质细胞中表达高于分泌期[9]，术前应用雌激素可刺激子宫内膜对雌激素受体的表达上调，并促进内膜表皮细胞新生而修复受损内膜，提高了子宫内膜对雌激素的敏感性，从而为术后应用激素提供了基础反应，进一步促进内膜的修复[10]。有研究认为，术前应用雌激素30～60天可促进粘连疏松，利于手術分离，为术后尽快恢复创造条件[11]。另外本研究比较两组术后6个月、12个月时的妊娠情况，发现两组的妊娠率相当，提示TCRA术前应用雌激素对宫腔粘连患者的妊娠率并无明显影响，当然不能排除患者合并有其他影响妊娠的相关因素。 综上所述，术前应用雌激素治疗可能对子宫内膜具有唤醒作用，提高其对雌激素的敏感性，利于提高术后应用雌激素治疗的效果，促进术后月经改善，防止术后再粘连，值得临床借鉴。
参 考 文 献
[1] 罗舒茜，沈莉麗，张晓甦.宫腔黏连发病机制的中西医研究进展[J].吉林中医药，2016，36（1）：103-107.
[2] 李 涛.宫腔黏连术后连续性或周期性雌激素对复发率、月经改善率及妊娠率的影响[J].实用临床医药杂志，2016，20（11）：137-138，158.
[3] 肖 莹，刘星慧.戊酸雌二醇片联合醋酸甲羟孕酮片用于多次人工流产术后子宫内膜修复及防止宫腔黏连的疗效观察[J].中国医院用药评价与分析，2017，17（5）：641-642，645.
[4] 刘 芸，段 华.GnRH-a治疗对中、重度宫腔粘连手术结局的影响[J].中国微创外科杂志，2014，14（6）：522-525.
[5] 封全灵，王丽平，杨淑玲，等.重度宫腔黏连患者宫腔黏连分离术后雌激素的应用效果[J].郑州大学学报（医学版），2012，47（3）：393-395.
[6] 陈熹婷，陈 勍，刘畅浩，等.雌激素在围手术期辅助治疗宫腔粘连的研究进展[J].国际妇产科学杂志，2016，43（3）：254-257.
[7] 黄 芳，蒋 竞，赵玲军.大剂量雌激素预防中重度宫腔粘连术后复发的疗效评价[J].中国现代医生，2015，53（8）：43-46.
[8] 陈 蓉.不同剂量雌激素联合球囊子宫支架治疗宫腔粘连疗效对比[J].中国药业，2015，24（15）：120-121.
[9] 陈 芳，段 华.预防宫腔黏连再形成的研究现状与进展[J].现代妇产科进展，2009，18（5）：387-388，392.
[10] 欧小凤.宫腔粘连与子宫内膜雌激素受体和孕激素受体的表达特点及意义分析[J].中国实用医药，2014，9（22）：91-93.
[11] 刘爱珍，郭华锋，郭宝枝，等.大剂量雌激素术前预处理在宫腔重度粘连电切术后预防宫腔再粘连疗效观察[J].医药论坛杂志，2014，35（10）：155，158.