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【摘 要】 人们生活方式的改变导致高尿酸血症的发病率逐年上升,伴随的一系列疾病已引起医务工作者的广泛重视,中医诊疗对其导致男性不育症具有独特优势。本文主要从中医对高尿酸血症的认识、辨治要点和治法方药等方面分析高尿酸血症所致不育症的中医诊疗经验,以期为临床诊治不育症患者伴随高尿酸血症提供思路。
【关键词】 不育症 高尿酸血症 临床用药 诊疗思路
不育症(infertility)是指性生活正常,精液常规检查正常,女性检查未见明显异常,但男性出现高尿酸血症,最终引起不育。高尿酸血症( hyperuricemia)是痛风的发病前状态,属于嘌呤代谢紊乱性疾病,因机体对尿酸的排泄减少或合成增加,导致血尿酸浓度升高,高尿酸血症指在正常嘌呤饮食条件下,非同日两次空腹血尿酸水平: 男性> 420μmol/L,女性> 360μmol/L。尿酸进一步发展以钠盐的形式沉积在关节、软骨及肾脏中,引起相关组织非特异性炎症反应,表现为急性关节炎、痛风石形成、痛风石性慢性关节炎,并可发生尿酸性肾病等[1-2],同时是慢性肾病、代谢性疾病如糖尿病、代谢综合征、心血管疾病及脑卒中等众多疾病的独立性危险因素。中医治疗这类疾病,主要是从高尿酸血症考虑,以抗炎、镇痛、活血、消肿、降浊,最终将尿酸降至正常生理状态。
1 中医对高尿酸血症的认识
传统医学对于高尿酸血症没有准确的文献记载,高尿酸血症是通风前疾病代偿状态,《素问·痹论》中认为“痛风”属于“痹证”范畴,因“风寒湿三气杂至而为痹也”。《圣济总录》称为“历节风”,《外台秘要》则称“白虎病”, 《济生方》称为“白虎历节”;朱丹溪《格致余论》则列痛风专篇曰“痛风者,大率因血受热已自沸腾,其后或涉冷水,或立湿地,或扇取凉,或卧当风,寒凉外搏,热血得寒,汗浊凝涩,所以作痛,夜则痛甚,行于阴也。”
2 不育症与高尿酸血症的关系
2.1 性激素对嘌呤及尿酸的影响
研究表明,协调平衡的雄激素(androgen)和雌激素水平(estrogen)有利于对抗血高尿酸状态。雄性激素能影响RNA、蛋白质及氨基酸类物质的代谢,减少内源性嘌呤的生成,雄性激素以睾丸酮(testosterone,T)的生理活性最大,若睾丸酮相对不足,RNA与蛋白质合成减弱,可促进氨基酸分解,使内源性嘌呤增多,引起高尿酸血症。而另一方面,雄激素通过细胞反应使尿酸盐结晶在细胞沉积而造成病损[3]。俄罗斯学者对107例男性原发性痛风患者研究证实患者垂体-性腺轴的内分泌机制紊乱,表现为孕酮(progesterone)和促黄体素(FSH)水平高,从而抑制了睾酮和雌激素的分泌。杨崇青等[4]研究证实男性高尿酸血症人群性激素表现为T水平降低,E2水平升高,E2/T升。王义成等[5]用高嘌呤饲料制作高尿酸血症肾病雄性大鼠模型证实模型组T显著降低,E2/T升高。国内外研究[4—6]。以上说明高尿酸血症通过改善垂体—性腺轴来影响患者的生殖功能。睾酮和促黄体生成素是影响男性患者生精功能的最主要的激素,可以推测高尿酸血症通过影响睾酮的生成来影响患者的生精功能。进而造成不育。
3 辨治要点
从中医学角度辨证,血尿酸升高多因气血运行不畅,或因脾胃运化失常,积聚成浊,聚,或进一步流注经络而成,属“尿酸浊”范畴[7]。
3.1 脾胃在病机演变作用
单纯性无症状性高尿酸血症多因恣食肥甘厚腻或酒热海腥,导致脾失健运,湿热痰浊内生而发,实质为湿热、痰浊相互作用的结果,饮食不洁或不节,肠胃乃伤,气血生化无源,因此脾胃自伤是本,气血虚弱是标,标本相结,病久气血阴阳失调,无力运转气血,血滞于经,久病入络,或久病气机逆乱,正如“气有一息之不通,则血有一息之不行”,气滞则瘀血易生,亦如《临证指南医案》曰“凡经主气,络主血,久病血瘀”,“初为气结在经,久则血伤入络”。又如《素问·调经论》曰“血气不和,百病乃变化而生”,而痛风为此病理的进一步演变结局。
3.2 病机的演变
病初以邪实为主,邪在经脉,累积于筋骨、肌肉、关节,邪闭经脉,络道阻滞,影响气血津液输布运行,血滞为瘀,津停为痰; 痹病日久,耗伤气血,损伤肝肾。因此,其基本病机为脾肾亏虚为本,湿热日久,痰浊淤滞,瘀血内生为标。
4 治法方药
4.1 常用方剂
对于高尿酸血症,重点在辨清虚实,审证求因,临床常选取四妙散治疗实证,四物汤加二陈汤加减治疗虚证。重点在健脾胃,使其功能恢复或者大致恢复正常生理功能。
4.1.1 四妙散
《景岳全书》亦云:“湿热之为病者,必见内热之证,滑数之脉,方宜四妙散、二妙散及加味二妙丸之类方剂治疗。四妙散由二妙丸加牛膝、薏苡仁而成,二妙是清热燥湿的基础方,加牛膝引药下行,再加薏苡仁利湿除痹后,直达病所,断源截流,增通筋脉之功,诸药共祛浊痰郁滞,通络消肿止痛之功。
4.1.2 四物汤加二陈汤
无论虚实之证,湿热浊瘀贯穿高尿酸血症的始终,区别就在标本主次。四物汤:方中配伍阴柔补血之品(白芍、熟地)配合辛香之品(当归、川芎),动静相宜,补血而不滞血,行血而不伤血,温而不燥,滋而不腻,同时二陈汤收散相配,标本兼顾,燥湿理气祛已生之痰,健脾渗湿杜生痰之源。二方合作,共同起到针对标本缓急病机的辨证论治精髓。
4.2 常用药对
4.2.1 苍术与黄柏
现代药理研究表明二者在抑制尿酸合成[8-9],同时可减轻高尿酸血症对肾脏的损害。二药为出自《丹溪心法》的二妙散,主治湿热下注的基础方,临证治疗筋骨疼痛,足膝红肿疼痛,伴小便短赤,舌苔黄腻。
4.2.2 陈皮与苍术
陈皮消痰泄气,苍术别有雄壮上行之气,能除湿,下安太阴,使邪气不传脾也。”二者配伍针对湿浊蕴积脾胃,行气燥湿、健脾除痰,合并脂浊时加用焦三仙、山楂和胃降脂。 4.2.3 薏苡仁与茯苓
薏苡仁健脾祛湿、舒筋除痹,治疗风湿痹痛,筋脉挛急,而茯苓为治痰主药,“痰之本,为水也,茯苓即可行水,痰之动,湿也,茯苓又可行湿。”(《世补斋医书》),二者配伍针对湿浊痰瘀蕴积经络,除湿化瘀,临证治疗湿痰浊瘀之症。
4.2.4 白术与泽泻
白术味甘性温,补益脾土,土气运行,则肌肉之气外通皮肤,使得万物生长,脾之正药也;而泽泻“渗湿热,行痰饮,止呕吐”(《本草纲目》),其主五脏在脾,脾主肌肉,恶湿,泽泻渗湿,湿去则健脾;因此二药合用增强健脾之功,使得湿热生成无源。
4.2.5 当归与黄芪
人生之虚,不外乎气血两端。东垣老人所创“当归补血汤”的组成,是益气生血的基础方,针对虚证或久病,合用具有加强代谢,补益气血,营卫正常,则尿酸浊的运行与排泄平衡,更趋生理功能。
4.2.6 玄参与麦冬
湿热伤阴,湿浊未化,已伤阴液,故在清热燥湿、通腑泻浊的同时不忘益阴生津,玄参与麦冬配伍,共清太阴肺热,储痰之器清爽,则痰无处可藏。
4.2.7 丹参与红花
现代药理研究[10]表明,丹参水溶性提取物具有增强冠状动脉血流量、抗脂质过氧化、抑制血栓形成及抗血栓、改善微循环等作用;红花水溶性提取物具有抑制血小板聚集、抗氧化、改善神经系统障碍等作用,二药合用,共同通调血脉,治疗湿浊瘀在筋骨经络脏腑而作痛者。
4.2.8 乌药与益智仁
二药为缩泉丸的组成,是温肾祛寒的基本方,具有温肾固涩的作用,此组成和前面活血药物共同起到温肾化瘀的效果,现代药理研究证实:温肾化瘀中药有降低血尿酸及尿素氮的作用。
4.2.9 干姜与黄连
黄连大苦大寒,苦燥湿,寒胜热,能泄降一切有余之湿火,而心、脾、肝、肾之热,胆、胃、大小肠之火,无不治之,其上清风火,中平肝胃,下通痰浊瘀;而干姜大热无毒,守而不走,凡胃中虚冷均可选用,另《珍珠囊》曰干姜“去脏腑沉寒痼冷及诸经寒气”,二者配合,一辛一苦,辛开苦降,一寒一温,寒温并施即可祛除脏腑寒湿浊热之毒,又可暖脾胃之运化功能,特别的针对脾虚胃热之症,现代药理研究证实此对组合对胃肠功能的蠕动作用是促进的。
4.2.10 苍术与白术
白术性优,苍术性劣,凡欲补脾,则用白术;凡欲运脾,则用苍术;二者使用均在用量的区别而已。
5 治疗认识
仝小林[11]认为高尿酸血症的病理中心在胃肠,常伴脂浊、糖浊的发生,故治疗需从整体辨治,把握通腑泻浊大法,辨清虚实急缓加减用药,实则通腑祛滞,虚则加强代谢,急则清利湿热,缓则调理脾胃。
靳锋[12]认为高尿酸血症的总体病性为本虚标实,病位则主要涉及脾肾二脏。治疗分急性期和缓解期进行辨证施治。
谭万初[13]等研究认为温肾化瘀中药有降低血尿酸及尿素氮的作用,但是温肾法或化瘀法有促进尿酸排泄的作用,还是两者兼而有之的具体作用机制不清楚。
李明权[14]认为本病病机以脾肾亏虚为本,湿热日久,痰浊阻滞,瘀血内生为标。治疗先行饮食指导,戒烟酒,忌动物内脏等高嘌呤食物及高果糖谷物糖浆饮料。中医药治疗选用四妙散为基本方加味,基本原则为清热利湿、补益肝肾、活血止痛。西医治疗则注重碱化尿液,对症适当选用非甾体抗炎药。
中医学的精髓是辨证论治及整体观念,不论对于急性期还是慢性期,亦或是标本虚实辩证,还是肾虚寒,淤浊阻滞,临床面对病患时,既不能拘泥于古,也不能随便处方,我们要真正做到针对病机,清热利湿,固养脾肾,祛湿化瘀通络,使脾胃自健,升清降浊的功能正常,脾肾温煦得到正常的发挥,最终达到“阴平阳秘,精神乃治”,正所谓“正气存内,邪不可干”,活血祛瘀、化浊消肿、通经活络止痛,温肾活血。方药上加强特效药的运用及剂量的选择,在整体论治基础上药物选择有所专攻,从而直达病所,药到病除。
参考文献
[1]中华医学会风湿病学分会. 原发性痛风诊治指南(草案)[J]. 中华风湿病学杂志, 2004, 8(3):178-181.
[2]潘长玉.代谢综合征认识和防治的新进展-评《国际糖尿病联盟关于代谢综合征定义的全球共识》[J].中华内分泌代谢杂志,2005( 4) : 298-300.
[3] 何清.高尿酸血症和痛风的病因与流行病学.中国临床医生,2009,37(1):13.
[4] 杨崇青,杨锡燕,林刚.金匮肾气丸对中老年男性原发性高尿酸血症血尿酸及性激素的影响.天津中医药,2010,27(4):286-287.
[5] 王义成,曹烨民,奚九一.高尿酸血症肾病大鼠血中环核苷酸性激素水平及中西药影响.医学研究杂志,2006,35(8):28-31.
[6] Mukhin I V,Ignatenko G A.Changes in blood hormone levels in gout and methods of their correction (an experimental and clinical study).Klinicheskaia Laboratornaia Diagnostika,2003,1(1):19-22
[7]仝小林, 刘文科. 论膏浊病[J]. 中医杂志, 2011, (10).
[8]潘志,段富津,王颖航,等. 黄柏与苍术提取物对高尿酸血症小鼠血尿酸的影响[J]. 时珍国医国药,2008( 1) : 112-113.
[9]Kong LD,Yang C,Ge F.A Chinese herbal medicine Ermiao wan reduces serum uric acid level and inhibits liver xanthine dehydrogenase and xanthine oxidase in mice[J].J Ethnopharmacol,2004,93( 2-3) : 325-330.
[10]刘剑刚, 张大武, 李婕等. 丹参、红花水溶性组分及配伍对大鼠心肌缺血/再灌注损伤作用的实验研究[J]. 中国中药杂志, 2011, 36(2):189-194.
[11]田佳星, 李君玲, 张宸等. 仝小林辨治高尿酸血症思路探析[J]. 辽宁中医杂志, 2013, (2).
[12]张新丽. 靳锋治疗高尿酸血症肾病经验[J]. 实用中医药杂志, 2013, (1):43-43.
[13]谭万初, 唐健元, 张怡等. 温肾化瘀法治疗高尿酸血症的机理探讨[J]. 时珍国医国药, 2006, 17(1).
[14]周冬梅, 杨倩, 李明权. 李明权治疗高尿酸血症经验[J]. 湖南中医杂志, 2014,(3).
【关键词】 不育症 高尿酸血症 临床用药 诊疗思路
不育症(infertility)是指性生活正常,精液常规检查正常,女性检查未见明显异常,但男性出现高尿酸血症,最终引起不育。高尿酸血症( hyperuricemia)是痛风的发病前状态,属于嘌呤代谢紊乱性疾病,因机体对尿酸的排泄减少或合成增加,导致血尿酸浓度升高,高尿酸血症指在正常嘌呤饮食条件下,非同日两次空腹血尿酸水平: 男性> 420μmol/L,女性> 360μmol/L。尿酸进一步发展以钠盐的形式沉积在关节、软骨及肾脏中,引起相关组织非特异性炎症反应,表现为急性关节炎、痛风石形成、痛风石性慢性关节炎,并可发生尿酸性肾病等[1-2],同时是慢性肾病、代谢性疾病如糖尿病、代谢综合征、心血管疾病及脑卒中等众多疾病的独立性危险因素。中医治疗这类疾病,主要是从高尿酸血症考虑,以抗炎、镇痛、活血、消肿、降浊,最终将尿酸降至正常生理状态。
1 中医对高尿酸血症的认识
传统医学对于高尿酸血症没有准确的文献记载,高尿酸血症是通风前疾病代偿状态,《素问·痹论》中认为“痛风”属于“痹证”范畴,因“风寒湿三气杂至而为痹也”。《圣济总录》称为“历节风”,《外台秘要》则称“白虎病”, 《济生方》称为“白虎历节”;朱丹溪《格致余论》则列痛风专篇曰“痛风者,大率因血受热已自沸腾,其后或涉冷水,或立湿地,或扇取凉,或卧当风,寒凉外搏,热血得寒,汗浊凝涩,所以作痛,夜则痛甚,行于阴也。”
2 不育症与高尿酸血症的关系
2.1 性激素对嘌呤及尿酸的影响
研究表明,协调平衡的雄激素(androgen)和雌激素水平(estrogen)有利于对抗血高尿酸状态。雄性激素能影响RNA、蛋白质及氨基酸类物质的代谢,减少内源性嘌呤的生成,雄性激素以睾丸酮(testosterone,T)的生理活性最大,若睾丸酮相对不足,RNA与蛋白质合成减弱,可促进氨基酸分解,使内源性嘌呤增多,引起高尿酸血症。而另一方面,雄激素通过细胞反应使尿酸盐结晶在细胞沉积而造成病损[3]。俄罗斯学者对107例男性原发性痛风患者研究证实患者垂体-性腺轴的内分泌机制紊乱,表现为孕酮(progesterone)和促黄体素(FSH)水平高,从而抑制了睾酮和雌激素的分泌。杨崇青等[4]研究证实男性高尿酸血症人群性激素表现为T水平降低,E2水平升高,E2/T升。王义成等[5]用高嘌呤饲料制作高尿酸血症肾病雄性大鼠模型证实模型组T显著降低,E2/T升高。国内外研究[4—6]。以上说明高尿酸血症通过改善垂体—性腺轴来影响患者的生殖功能。睾酮和促黄体生成素是影响男性患者生精功能的最主要的激素,可以推测高尿酸血症通过影响睾酮的生成来影响患者的生精功能。进而造成不育。
3 辨治要点
从中医学角度辨证,血尿酸升高多因气血运行不畅,或因脾胃运化失常,积聚成浊,聚,或进一步流注经络而成,属“尿酸浊”范畴[7]。
3.1 脾胃在病机演变作用
单纯性无症状性高尿酸血症多因恣食肥甘厚腻或酒热海腥,导致脾失健运,湿热痰浊内生而发,实质为湿热、痰浊相互作用的结果,饮食不洁或不节,肠胃乃伤,气血生化无源,因此脾胃自伤是本,气血虚弱是标,标本相结,病久气血阴阳失调,无力运转气血,血滞于经,久病入络,或久病气机逆乱,正如“气有一息之不通,则血有一息之不行”,气滞则瘀血易生,亦如《临证指南医案》曰“凡经主气,络主血,久病血瘀”,“初为气结在经,久则血伤入络”。又如《素问·调经论》曰“血气不和,百病乃变化而生”,而痛风为此病理的进一步演变结局。
3.2 病机的演变
病初以邪实为主,邪在经脉,累积于筋骨、肌肉、关节,邪闭经脉,络道阻滞,影响气血津液输布运行,血滞为瘀,津停为痰; 痹病日久,耗伤气血,损伤肝肾。因此,其基本病机为脾肾亏虚为本,湿热日久,痰浊淤滞,瘀血内生为标。
4 治法方药
4.1 常用方剂
对于高尿酸血症,重点在辨清虚实,审证求因,临床常选取四妙散治疗实证,四物汤加二陈汤加减治疗虚证。重点在健脾胃,使其功能恢复或者大致恢复正常生理功能。
4.1.1 四妙散
《景岳全书》亦云:“湿热之为病者,必见内热之证,滑数之脉,方宜四妙散、二妙散及加味二妙丸之类方剂治疗。四妙散由二妙丸加牛膝、薏苡仁而成,二妙是清热燥湿的基础方,加牛膝引药下行,再加薏苡仁利湿除痹后,直达病所,断源截流,增通筋脉之功,诸药共祛浊痰郁滞,通络消肿止痛之功。
4.1.2 四物汤加二陈汤
无论虚实之证,湿热浊瘀贯穿高尿酸血症的始终,区别就在标本主次。四物汤:方中配伍阴柔补血之品(白芍、熟地)配合辛香之品(当归、川芎),动静相宜,补血而不滞血,行血而不伤血,温而不燥,滋而不腻,同时二陈汤收散相配,标本兼顾,燥湿理气祛已生之痰,健脾渗湿杜生痰之源。二方合作,共同起到针对标本缓急病机的辨证论治精髓。
4.2 常用药对
4.2.1 苍术与黄柏
现代药理研究表明二者在抑制尿酸合成[8-9],同时可减轻高尿酸血症对肾脏的损害。二药为出自《丹溪心法》的二妙散,主治湿热下注的基础方,临证治疗筋骨疼痛,足膝红肿疼痛,伴小便短赤,舌苔黄腻。
4.2.2 陈皮与苍术
陈皮消痰泄气,苍术别有雄壮上行之气,能除湿,下安太阴,使邪气不传脾也。”二者配伍针对湿浊蕴积脾胃,行气燥湿、健脾除痰,合并脂浊时加用焦三仙、山楂和胃降脂。 4.2.3 薏苡仁与茯苓
薏苡仁健脾祛湿、舒筋除痹,治疗风湿痹痛,筋脉挛急,而茯苓为治痰主药,“痰之本,为水也,茯苓即可行水,痰之动,湿也,茯苓又可行湿。”(《世补斋医书》),二者配伍针对湿浊痰瘀蕴积经络,除湿化瘀,临证治疗湿痰浊瘀之症。
4.2.4 白术与泽泻
白术味甘性温,补益脾土,土气运行,则肌肉之气外通皮肤,使得万物生长,脾之正药也;而泽泻“渗湿热,行痰饮,止呕吐”(《本草纲目》),其主五脏在脾,脾主肌肉,恶湿,泽泻渗湿,湿去则健脾;因此二药合用增强健脾之功,使得湿热生成无源。
4.2.5 当归与黄芪
人生之虚,不外乎气血两端。东垣老人所创“当归补血汤”的组成,是益气生血的基础方,针对虚证或久病,合用具有加强代谢,补益气血,营卫正常,则尿酸浊的运行与排泄平衡,更趋生理功能。
4.2.6 玄参与麦冬
湿热伤阴,湿浊未化,已伤阴液,故在清热燥湿、通腑泻浊的同时不忘益阴生津,玄参与麦冬配伍,共清太阴肺热,储痰之器清爽,则痰无处可藏。
4.2.7 丹参与红花
现代药理研究[10]表明,丹参水溶性提取物具有增强冠状动脉血流量、抗脂质过氧化、抑制血栓形成及抗血栓、改善微循环等作用;红花水溶性提取物具有抑制血小板聚集、抗氧化、改善神经系统障碍等作用,二药合用,共同通调血脉,治疗湿浊瘀在筋骨经络脏腑而作痛者。
4.2.8 乌药与益智仁
二药为缩泉丸的组成,是温肾祛寒的基本方,具有温肾固涩的作用,此组成和前面活血药物共同起到温肾化瘀的效果,现代药理研究证实:温肾化瘀中药有降低血尿酸及尿素氮的作用。
4.2.9 干姜与黄连
黄连大苦大寒,苦燥湿,寒胜热,能泄降一切有余之湿火,而心、脾、肝、肾之热,胆、胃、大小肠之火,无不治之,其上清风火,中平肝胃,下通痰浊瘀;而干姜大热无毒,守而不走,凡胃中虚冷均可选用,另《珍珠囊》曰干姜“去脏腑沉寒痼冷及诸经寒气”,二者配合,一辛一苦,辛开苦降,一寒一温,寒温并施即可祛除脏腑寒湿浊热之毒,又可暖脾胃之运化功能,特别的针对脾虚胃热之症,现代药理研究证实此对组合对胃肠功能的蠕动作用是促进的。
4.2.10 苍术与白术
白术性优,苍术性劣,凡欲补脾,则用白术;凡欲运脾,则用苍术;二者使用均在用量的区别而已。
5 治疗认识
仝小林[11]认为高尿酸血症的病理中心在胃肠,常伴脂浊、糖浊的发生,故治疗需从整体辨治,把握通腑泻浊大法,辨清虚实急缓加减用药,实则通腑祛滞,虚则加强代谢,急则清利湿热,缓则调理脾胃。
靳锋[12]认为高尿酸血症的总体病性为本虚标实,病位则主要涉及脾肾二脏。治疗分急性期和缓解期进行辨证施治。
谭万初[13]等研究认为温肾化瘀中药有降低血尿酸及尿素氮的作用,但是温肾法或化瘀法有促进尿酸排泄的作用,还是两者兼而有之的具体作用机制不清楚。
李明权[14]认为本病病机以脾肾亏虚为本,湿热日久,痰浊阻滞,瘀血内生为标。治疗先行饮食指导,戒烟酒,忌动物内脏等高嘌呤食物及高果糖谷物糖浆饮料。中医药治疗选用四妙散为基本方加味,基本原则为清热利湿、补益肝肾、活血止痛。西医治疗则注重碱化尿液,对症适当选用非甾体抗炎药。
中医学的精髓是辨证论治及整体观念,不论对于急性期还是慢性期,亦或是标本虚实辩证,还是肾虚寒,淤浊阻滞,临床面对病患时,既不能拘泥于古,也不能随便处方,我们要真正做到针对病机,清热利湿,固养脾肾,祛湿化瘀通络,使脾胃自健,升清降浊的功能正常,脾肾温煦得到正常的发挥,最终达到“阴平阳秘,精神乃治”,正所谓“正气存内,邪不可干”,活血祛瘀、化浊消肿、通经活络止痛,温肾活血。方药上加强特效药的运用及剂量的选择,在整体论治基础上药物选择有所专攻,从而直达病所,药到病除。
参考文献
[1]中华医学会风湿病学分会. 原发性痛风诊治指南(草案)[J]. 中华风湿病学杂志, 2004, 8(3):178-181.
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