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【摘 要】 目的：分析探讨“三黄凝胶”在痤疮治疗中抗角化作用的机制。方法：通过查阅文献，从“三黄凝胶”的药物组成及其剂型分析探讨该药在痤疮治疗中的抗角化作用。结果：“三黄凝胶”组方中的药物具有良好的抗炎、抗菌、抗角化作用；凝胶剂型具有很好的透皮吸收效果。结论：“三黄凝胶”抗角化治疗痤疮疗效确切，值得推广。
【关键词】 三黄凝胶；痤疮；抗角化；机制探讨
【中图分类号】R285.5 【文献标志码】 A 【文章编号】1007-8517（2015）07-0017-02
Abstract：Objective Study on the mechanism of anti-keratinization of Sanhuang gel.Method Through reviewing literatures，Study on the mechanism of anti-keratinizetion of Sanhuang gel from pharmaceutical preparations.Result All the medicines in the Sanhuang gel are have good effect of anti-inflammatory，anti-bacterial and anti-keratinization；Gel preparation has good transdermal absorption effect.Conclusion Sanhuang gel have a good effect in anti-keratinization to treating acne，it worth popularizing.
Keywords：Sanhuang gel；acne；anti-keratinization；Study of the mechanism
痤疮是皮肤科临床常见病、多发病，是一种毛囊皮脂腺的慢性炎症性疾病，严重影响患者的身心健康。其发病机制大概有以下方面：皮脂腺分泌过多、毛囊皮脂腺导管异常角化、雄激素作用、痤疮丙酸杆菌增殖及遗传等因素[1]。“三黄凝胶”治疗痤疮疗效显着，该药具有良好的清热解毒、活血化瘀、消肿止痛功效，前期的实验证明，该药可抑制毛囊皮脂腺导管上皮和表皮的过度角化，并使表皮变薄[2]。本文将对其抗角化治疗痤疮的机制作简单探讨。
1 组方分析
“三黄凝胶”组成：黄芩、紫草、苦参、丹参、黄柏、大黄、薄荷、冰片等，采用卡波姆为基质，加入促皮渗透剂月桂氮酮而成。
1.1 大黄 本方主药之一，为蓼科植物掌叶大黄（Rheum palmatum）等的根茎，性味苦、寒，具有泻下攻积、清热凉血、泻火解毒、逐瘀通经、利胆退黄之功效。其主要成分为蒽醌类衍生物，包括蒽醌苷及双蒽醌苷。双蒽醌苷中有番泻苷A～F；游离型的苷元有大黄酸、大黄酚、大黄素（均可抑制炎性介质白三烯的生物合成）、芦荟大黄素及大黄素甲醚等。另含鞣质类、有机酸和雌激素样物质。现代药理研究表明：大黄能抑制肠内水分吸收，增加肠蠕动，促进排便，有很好的抗感染作用，对多种革兰阳性细菌的抑制作用较好，其中最敏感的为葡萄球菌和链球菌[3]，其机制为抑制糖代谢中间产物和菌体糖的氧化、脱氢脱氨，以及抑制蛋白质与核酸的合成[4]。有研究表明其可很好地调节人体免疫，可通过抑制肿瘤坏死因子-α（TNF-α，由巨噬细胞分泌），从而达到对过度炎症反应的抑制，而对于未经LPS刺激的大鼠，大黄素可促进TNF-α的分泌，抑制炎症反应中一氧化氮（NO）的合成和释放，提示关于机体的免疫功能，大黄素可能具有双向调节作用[5]。在痤疮发病机制中，炎性因子起重要作用，体外试验证明IL-1α加入培养的毛囊皮脂导管时会引起粉刺的形成，加入IL-1α拮抗剂则抑制其发生，因此大黄的抗炎作用（即中医可概括为清热作用）在抗角化作用中有一定体现。
1.2 黄芩 性苦、寒，具有清热燥湿、泻火解毒、止血、安胎的功效，其主要成份为黄酮类化合物，作用机制主要包括破坏菌体细胞生物膜、抑制细菌DNA、RNA及蛋白质的生物合成以及降解细菌内毒素等。现代药理学研究表明黄芩可显著抑制炎症家族中中性粒细胞的化学趋化运动[6]，对炎症分子具有一定程度的影响，主要体现在：①抑制细胞因子的分泌及核因子活性；②从不同通路阻断花生四烯酸；③影响黏附分子，从而对白细胞与血管内皮间的黏附有所影响；④抑制一氧化氮（NO）的合成及释放[7]。且黄芩水提取物对前列腺素（PGE）生物的合成有抑制作用。鞠强等[8]研究发现，黄芩苷可能会抑制雄性激素受体（AR）基因的表达，从而拮抗雄激素对皮脂腺细胞的活性。花生四烯酸的代谢产物作为重要炎性介质，黄芩素及黄芩苷可通过多种环节对花生四烯酸的代谢产生影响，对PGE与白细胞三烯（LT）的生成造成不同程度地抑制，从而减轻炎性介质扩张血管、白细胞的趋化作用及增加血管通透性[9]。
1.3 黄柏 味苦、性寒，清热燥湿、泻火除蒸、解毒疗疮。其含有柠檬甾醇类、生物碱类、甙素类等多种化学成分[10]。具有抗菌、抗炎、抗病毒、解热、抑制细胞免疫反应等作用[11]。相关研究表明其对肺炎球菌、绿脓杆菌、枯草杆菌有明显抑制效果，特别是对金黄色葡萄球菌及白色葡萄球菌抑菌效果最强[12]。南云生等[13]对黄柏及其不同温度、辅料炒制品的6种水煎液，对金黄色葡萄球菌、甲链型球菌等5种细菌的抑菌作用进行比较，结果发现黄柏生品的抗炎作用最强，且对酵母所致大鼠体温升高模型的降温作用可推测出黄柏具有一定的清热作用。有研究表明黄柏提取物和醇提取物可清除次黄嘌呤-黄嘌呤氧化酶系统产生的超阴离子以及Fenton反应生成的经自由基，而且还能抑制轻自由基诱导的小鼠肝均浆上清液脂质过氧化作用[14]，另外黄柏可以抑制IL-2及TNF-α，降低IFN-γ水平，因此其可抑制免疫反应，减轻炎症损伤，在痤疮治疗中有重要作用。 1.4 苦参、紫草、丹参、薄荷、冰片 苦参所含化学成分主要是黄酮类化合物和生物碱，其次还含有醌类、二烷基色原酮和三萜皂苷等[15]，其中生物碱类化合物具有明显的免疫抑制[16-17]、抑菌抗炎[18-22]作用。薄荷主含挥发油，外用能刺激末梢神经的冷感受器而有冷感，达到消炎、止痛、止痒、抗刺激和局部麻醉作用[23]70。冰片主要成分龙脑、异龙脑具有镇静、耐缺氧作用；局部应用可止痛、温和作用；对一些球菌、杆菌及部分致病性皮肤真菌等有抑制作用，现代药理表明冰片可促进人体对药物的吸收；也可促进其他药物的透皮吸收[23]419。紫草中的紫草素对杆菌类及金黄色葡萄球菌有明显抑制作用[23]149。丹参的有效成分丹参素、丹参酮有温和雌激素活性和抗丙酸睾丸酮的作用，是良好的自由基清除剂，可抑制皮脂腺分泌[24]。丹参水溶性提取物对胶原诱导的血小板聚集有抑制作用[25]，可改善血液流变学及微循环障碍，对内皮细胞、急性炎性组织损伤有保护作用[26]，对急性炎性组织巨噬细胞过度活化、肿瘤坏死因子分泌、白介素细胞-1（IL-1）具有抑制作用[27]，从而减少炎症反应。
2 凝胶剂型
“三黄凝胶”是由中医外科传统制剂“三黄膏”将基质凡士林变为卡波姆，加入渗透剂月桂氮酮再经多级式中药原液脱色工艺脱色而来。“三黄凝胶”的剂型改良是中医外科外用膏药的一大突破。凝胶的释药机制主要是在水的润湿作用下，亲水性高分子材料逐渐膨胀，表面形成稠厚的凝胶屏障，已溶解的药物可缓慢通过凝胶层扩散出来。药物在凝胶中的扩散过程主要为以下几个步骤：药物溶出并进入周围的凝胶中→药物通过浓度梯度进行分子扩散→通过凝胶屏障→从凝胶中吸附→扩散进入溶出介质或体液中。皮肤是药物难以透过的一道生理屏障，对于脂溶液性太差或太强的药物均需要加入适量的透皮促渗剂，在毛囊口分泌不畅或角化过度的情况下，凝胶剂可发挥质地均匀细腻、稠度适宜、涂展性好、吸收快的特点。该药先从基质中缓慢扩散至皮肤表面，而后与角质层发生作用，所以该制剂在痤疮治疗的抗角化作用上疗效极佳。
3 讨论
“三黄凝胶”在痤疮治疗中的抗角化作用体现在可缩小毛囊面积和皮脂腺直径，从而减少皮脂分泌及毛囊角质栓、抑制毛囊皮脂腺上皮异常角化，并且可减轻表皮增厚及真皮炎性细胞浸润等。其机制可概括为：其一，因毛囊角质形成细胞的角化物质致密，细胞更新较快，张力微丝与桥粒增多并聚集于漏斗部，细胞不脱落，角化细胞脂质代谢发生改变[28]，表皮脂质减少，引起角化过度潴留，形成粉刺，“三黄凝胶”中大黄等药物可以降低血脂，对痤疮治疗有效[29]；其二，雄激素作为痤疮致病因素之一已被认可，睾酮在皮肤中可经5α-还原酶作用转变为双氢睾酮，其组织活性更高，可促进皮肤细胞内核蛋白的合成，从而刺激皮脂腺细胞周转及脂质合成，“三黄凝胶”中大黄、黄芩、冰片具有良好的抗雄激素作用，明显抑制雄激素在痤疮生成中的作用；其三，痤疮发病主要因素痤疮丙酸杆菌（P.ances）可产生蛋白酶、透明质酸酶及部分趋化因子，诱导产生抗体及激活补体，形成粉刺及引起毛囊炎症，而该制剂中一系列清热解毒药可以达到抗炎作用，并且可以对白介素类及干扰素等具有很好的调节作用。综上所述，“三黄凝胶”在痤疮治疗中的抗角化作用显著，值得临床推广。
参考文献
[1]张学军.皮肤性病学[M].6版.北京：人民卫生出版社， 2007： 164.
[2]王思农，张娅茹，张博，等.三黄凝胶对大鼠耳廓痤疮模型的抗角化作用[J].中国麻风皮肤病杂志，2013，28（11）：785-786.
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[4]温枫.大黄的药理作用及其临床应用[J].山西中医，2000，6（3）：53-54.
[5]张骏，翁福海.大黄素对内毒素刺激卜的人鼠腹腔巨噬细胞分泌TNF-A及NO的影响[J].大津医科大学学报，2001，7（2）：189-191.
[6]赵晓琴，郑文军，蒙建军，等.川芎、黄芩对机体中性粒细胞、单核细胞化学趋化和超氧化物的调整作用[J].华夏医学，1998，11（3）：262-264.
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[8]鞠强，尹兴平，石继海，等.黄芥首等中药单体对人皮脂腺细胞内雄性激素受体mRNA表达的影响[J].中国医学科学院学报，2007，29（2）：167-170.
[9]侯家玉.中药药理学[M].北京：中国中医药出版社，2005：41-43.
[10]阴键，郭力弓.中药现代研究与临床应用[M].北京：学苑出版社，1994：587-592.
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[13]南云生，毕晨蕾.炮制对黄柏部分药理作用的影响[J].中药材，1995，18（2）：81-82.
[14]孔令东，杨澄，仇熙，等.黄柏炮制品清除氧自由基和抗脂质过氧化作用[J].中国中药杂志，2001，26（4）：245-246.
[15]赵玉英，张如意.苦参化学成分研究概况[J].天然产物研究与开发，1991，3（3）：93-102.
[16]张琪.氧化苦参碱对小鼠腹腔肥大细胞组织胺释放的抑制作用及其机制的研究[J].中华微生物和免疫学杂志，1992，12（l）：41.
[17]殷金珠，韩桂秋，张琪，等.苦参治疗I型变态反应性疾病的机理研究[J].北京医科大学学报，1993，25（2）：84.
[18]叶明，周四光.苦参碱注射液治疗病毒性肝炎临床疗效的观察[J].广东医学，1998，19（12）：962.
[19]牛奎之.苦参的药理和临床应用[J].中国中西医结合杂志，1995，15（11）：69.
[20]Chi Y S，Jong H G，Chang H W et al.Effects of naturally occurring Prenylated fiavonoids on enzymes metabolizing arachidonic acid：Cyelooxygenases and lipoxygenases[J].Bioehemieal hannacology，2001，62：1185.
[21]Yagi A，Fukunaga M，Okuzako N et al.Anttifungal substanees from Sophora flaveseens[J].Shoyakugakuzasshi，1989，43（4）：343.
[22]郑永权，姚建仁.苦参杀虫抑菌活性成分研究[J].农药学学报，1991，1（3）：91.
[23]高学敏.中药学[M].2版.北京：中国中医药出版社，2007：70，149，419.
[24]陈红.丹参酮治疗痊疮66例疗效观察[J].皮肤病与性病，2007，29（2）：11-13.
[25]徐理纳.乙酰丹酚酸A对血小板功能影响[J].药学学报.1994，29：412.
[26]陈奇.中药药理研究方法学[M].1版.北京：人民卫生出版社，1996：585.
[27]卢青，孙中吉.丹参对ARDS大鼠肺损伤的治疗保护核对肺泡巨噬细胞分泌细胞因子的调节作用[J].中国急救医学.1999，19（7）：389.
[28]KLigman.Acne and Rosacea [M].2nd ed.1993：26.
[29]邱赛红，李福元，高雁，等.降脂消斑片对兔高脂血症合并动脉粥样硬化血脂的影响[J].湖南中医药大学学报.2009，29（3）：21.
（收稿日期：2015.01.21）
【关键词】 三黄凝胶；痤疮；抗角化；机制探讨
【中图分类号】R285.5 【文献标志码】 A 【文章编号】1007-8517（2015）07-0017-02
Abstract：Objective Study on the mechanism of anti-keratinization of Sanhuang gel.Method Through reviewing literatures，Study on the mechanism of anti-keratinizetion of Sanhuang gel from pharmaceutical preparations.Result All the medicines in the Sanhuang gel are have good effect of anti-inflammatory，anti-bacterial and anti-keratinization；Gel preparation has good transdermal absorption effect.Conclusion Sanhuang gel have a good effect in anti-keratinization to treating acne，it worth popularizing.
Keywords：Sanhuang gel；acne；anti-keratinization；Study of the mechanism
痤疮是皮肤科临床常见病、多发病，是一种毛囊皮脂腺的慢性炎症性疾病，严重影响患者的身心健康。其发病机制大概有以下方面：皮脂腺分泌过多、毛囊皮脂腺导管异常角化、雄激素作用、痤疮丙酸杆菌增殖及遗传等因素[1]。“三黄凝胶”治疗痤疮疗效显着，该药具有良好的清热解毒、活血化瘀、消肿止痛功效，前期的实验证明，该药可抑制毛囊皮脂腺导管上皮和表皮的过度角化，并使表皮变薄[2]。本文将对其抗角化治疗痤疮的机制作简单探讨。
1 组方分析
“三黄凝胶”组成：黄芩、紫草、苦参、丹参、黄柏、大黄、薄荷、冰片等，采用卡波姆为基质，加入促皮渗透剂月桂氮酮而成。
1.1 大黄 本方主药之一，为蓼科植物掌叶大黄（Rheum palmatum）等的根茎，性味苦、寒，具有泻下攻积、清热凉血、泻火解毒、逐瘀通经、利胆退黄之功效。其主要成分为蒽醌类衍生物，包括蒽醌苷及双蒽醌苷。双蒽醌苷中有番泻苷A～F；游离型的苷元有大黄酸、大黄酚、大黄素（均可抑制炎性介质白三烯的生物合成）、芦荟大黄素及大黄素甲醚等。另含鞣质类、有机酸和雌激素样物质。现代药理研究表明：大黄能抑制肠内水分吸收，增加肠蠕动，促进排便，有很好的抗感染作用，对多种革兰阳性细菌的抑制作用较好，其中最敏感的为葡萄球菌和链球菌[3]，其机制为抑制糖代谢中间产物和菌体糖的氧化、脱氢脱氨，以及抑制蛋白质与核酸的合成[4]。有研究表明其可很好地调节人体免疫，可通过抑制肿瘤坏死因子-α（TNF-α，由巨噬细胞分泌），从而达到对过度炎症反应的抑制，而对于未经LPS刺激的大鼠，大黄素可促进TNF-α的分泌，抑制炎症反应中一氧化氮（NO）的合成和释放，提示关于机体的免疫功能，大黄素可能具有双向调节作用[5]。在痤疮发病机制中，炎性因子起重要作用，体外试验证明IL-1α加入培养的毛囊皮脂导管时会引起粉刺的形成，加入IL-1α拮抗剂则抑制其发生，因此大黄的抗炎作用（即中医可概括为清热作用）在抗角化作用中有一定体现。
1.2 黄芩 性苦、寒，具有清热燥湿、泻火解毒、止血、安胎的功效，其主要成份为黄酮类化合物，作用机制主要包括破坏菌体细胞生物膜、抑制细菌DNA、RNA及蛋白质的生物合成以及降解细菌内毒素等。现代药理学研究表明黄芩可显著抑制炎症家族中中性粒细胞的化学趋化运动[6]，对炎症分子具有一定程度的影响，主要体现在：①抑制细胞因子的分泌及核因子活性；②从不同通路阻断花生四烯酸；③影响黏附分子，从而对白细胞与血管内皮间的黏附有所影响；④抑制一氧化氮（NO）的合成及释放[7]。且黄芩水提取物对前列腺素（PGE）生物的合成有抑制作用。鞠强等[8]研究发现，黄芩苷可能会抑制雄性激素受体（AR）基因的表达，从而拮抗雄激素对皮脂腺细胞的活性。花生四烯酸的代谢产物作为重要炎性介质，黄芩素及黄芩苷可通过多种环节对花生四烯酸的代谢产生影响，对PGE与白细胞三烯（LT）的生成造成不同程度地抑制，从而减轻炎性介质扩张血管、白细胞的趋化作用及增加血管通透性[9]。
1.3 黄柏 味苦、性寒，清热燥湿、泻火除蒸、解毒疗疮。其含有柠檬甾醇类、生物碱类、甙素类等多种化学成分[10]。具有抗菌、抗炎、抗病毒、解热、抑制细胞免疫反应等作用[11]。相关研究表明其对肺炎球菌、绿脓杆菌、枯草杆菌有明显抑制效果，特别是对金黄色葡萄球菌及白色葡萄球菌抑菌效果最强[12]。南云生等[13]对黄柏及其不同温度、辅料炒制品的6种水煎液，对金黄色葡萄球菌、甲链型球菌等5种细菌的抑菌作用进行比较，结果发现黄柏生品的抗炎作用最强，且对酵母所致大鼠体温升高模型的降温作用可推测出黄柏具有一定的清热作用。有研究表明黄柏提取物和醇提取物可清除次黄嘌呤-黄嘌呤氧化酶系统产生的超阴离子以及Fenton反应生成的经自由基，而且还能抑制轻自由基诱导的小鼠肝均浆上清液脂质过氧化作用[14]，另外黄柏可以抑制IL-2及TNF-α，降低IFN-γ水平，因此其可抑制免疫反应，减轻炎症损伤，在痤疮治疗中有重要作用。 1.4 苦参、紫草、丹参、薄荷、冰片 苦参所含化学成分主要是黄酮类化合物和生物碱，其次还含有醌类、二烷基色原酮和三萜皂苷等[15]，其中生物碱类化合物具有明显的免疫抑制[16-17]、抑菌抗炎[18-22]作用。薄荷主含挥发油，外用能刺激末梢神经的冷感受器而有冷感，达到消炎、止痛、止痒、抗刺激和局部麻醉作用[23]70。冰片主要成分龙脑、异龙脑具有镇静、耐缺氧作用；局部应用可止痛、温和作用；对一些球菌、杆菌及部分致病性皮肤真菌等有抑制作用，现代药理表明冰片可促进人体对药物的吸收；也可促进其他药物的透皮吸收[23]419。紫草中的紫草素对杆菌类及金黄色葡萄球菌有明显抑制作用[23]149。丹参的有效成分丹参素、丹参酮有温和雌激素活性和抗丙酸睾丸酮的作用，是良好的自由基清除剂，可抑制皮脂腺分泌[24]。丹参水溶性提取物对胶原诱导的血小板聚集有抑制作用[25]，可改善血液流变学及微循环障碍，对内皮细胞、急性炎性组织损伤有保护作用[26]，对急性炎性组织巨噬细胞过度活化、肿瘤坏死因子分泌、白介素细胞-1（IL-1）具有抑制作用[27]，从而减少炎症反应。
2 凝胶剂型
“三黄凝胶”是由中医外科传统制剂“三黄膏”将基质凡士林变为卡波姆，加入渗透剂月桂氮酮再经多级式中药原液脱色工艺脱色而来。“三黄凝胶”的剂型改良是中医外科外用膏药的一大突破。凝胶的释药机制主要是在水的润湿作用下，亲水性高分子材料逐渐膨胀，表面形成稠厚的凝胶屏障，已溶解的药物可缓慢通过凝胶层扩散出来。药物在凝胶中的扩散过程主要为以下几个步骤：药物溶出并进入周围的凝胶中→药物通过浓度梯度进行分子扩散→通过凝胶屏障→从凝胶中吸附→扩散进入溶出介质或体液中。皮肤是药物难以透过的一道生理屏障，对于脂溶液性太差或太强的药物均需要加入适量的透皮促渗剂，在毛囊口分泌不畅或角化过度的情况下，凝胶剂可发挥质地均匀细腻、稠度适宜、涂展性好、吸收快的特点。该药先从基质中缓慢扩散至皮肤表面，而后与角质层发生作用，所以该制剂在痤疮治疗的抗角化作用上疗效极佳。
3 讨论
“三黄凝胶”在痤疮治疗中的抗角化作用体现在可缩小毛囊面积和皮脂腺直径，从而减少皮脂分泌及毛囊角质栓、抑制毛囊皮脂腺上皮异常角化，并且可减轻表皮增厚及真皮炎性细胞浸润等。其机制可概括为：其一，因毛囊角质形成细胞的角化物质致密，细胞更新较快，张力微丝与桥粒增多并聚集于漏斗部，细胞不脱落，角化细胞脂质代谢发生改变[28]，表皮脂质减少，引起角化过度潴留，形成粉刺，“三黄凝胶”中大黄等药物可以降低血脂，对痤疮治疗有效[29]；其二，雄激素作为痤疮致病因素之一已被认可，睾酮在皮肤中可经5α-还原酶作用转变为双氢睾酮，其组织活性更高，可促进皮肤细胞内核蛋白的合成，从而刺激皮脂腺细胞周转及脂质合成，“三黄凝胶”中大黄、黄芩、冰片具有良好的抗雄激素作用，明显抑制雄激素在痤疮生成中的作用；其三，痤疮发病主要因素痤疮丙酸杆菌（P.ances）可产生蛋白酶、透明质酸酶及部分趋化因子，诱导产生抗体及激活补体，形成粉刺及引起毛囊炎症，而该制剂中一系列清热解毒药可以达到抗炎作用，并且可以对白介素类及干扰素等具有很好的调节作用。综上所述，“三黄凝胶”在痤疮治疗中的抗角化作用显著，值得临床推广。
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（收稿日期：2015.01.21）