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摘要：本文就老年糖尿病肾病研究进展进行了探讨，并做如下报告。
关键词：老年糖尿病肾病研究进展
Doi：10.3969/j.issn.1671-8801.2014.05.048
【中图分类号】R-0【文献标识码】B【文章编号】1671-8801（2014）05-0036-02
糖尿病肾病（DKD）是糖尿病（DM）所引发的肾小球硬化症，是其慢性微血管并发症之一。由于经济发展、生活方式改变、人口老龄化等因素，糖尿病患病率在全球范围呈快速增长趋势，老年糖尿病患病率远高于普通人群。据统计我国60岁以上人群糖尿病患病率为20.4%，而普通人群为9.7%[1]。DKD患者一旦发展为显性肾病，则病情不断进展，最终进入终末期肾脏病（ESRD）。预防糖尿病患者DKD的发生、延缓其进展、减少并发症（特别是心血管）、提高患者生活质量、降低死亡意义重大。
1老年DKD的病理生理学机制
肾脏是受老龄化及糖尿病影响最显著的器官之一。老龄化过程使肾脏逐步出现一些非特异性的病理改变，包括不同程度的血管病变、系膜细胞和内皮细胞增多及相关的足细胞耗竭、与胶原纤维堆积相关的间质纤维化和球性硬化[2]。老化肾脏也可出现系膜基质增多、基底膜增厚等与DKD相似的病理表现，这些病变可因糖尿病的存在而加速进展。有研究发现2型DM患者肾活检组织中衰老相关生物标记物β半乳糖苷酶及细胞周期蛋白激酶抑制因子P16INK4A的含量增多，提示2型DM肾脏衰老加速，其机制与高血糖导致肾脏修复能力受损有关，促进肾脏提前衰老，导致肾单位进行性丢失[3]。
长期高血糖引起体内蛋白质与葡萄糖发生非酶糖基化反应，产生晚期糖基化终产物（AGEs）。糖尿病及老化肾脏组织AGEs增多也是老年糖尿病肾病发生的重要机制之一。有证据表明老龄化过程中AGEs产生增多[4]，糖尿病患者血清AGEs水平也增加。AGEs可使肾小球基底膜改变，滤过膜功能损伤，细胞外基质增多，导致肾小球硬化和蛋白尿产生。此外，AGEs与AGE受体结合，可以激活细胞信号通路，释放细胞因子与炎症介质，刺激氧化应激，从而促进糖尿病肾病的发生与发展。研究表明AGE受体在老龄化及糖尿病过程中表达增加，加剧了AGEs对肾脏的损伤。
老年糖尿病肾病发病机制还涉及到遗传因素、糖代谢/脂代谢异常、肾小球血流动力学紊乱等多个方面，机制复杂，有许多方面尚未完全阐明。
2老年DKD的新型治疗
老年DKD患者与年轻患者相比，健康状态差、合并症多、微血管及大血管病变重、肾脏病理生理学改变复杂、预期寿命短，因此医疗目标与年轻患者不同。目前的临床实践指南证据多来自纳入年轻或中年糖尿病患者的研究结果，其在老年糖尿病患者的应用需谨慎。整体来看，老年DKD防治措施主要有以下几个方面：在DKD早期低蛋白饮食、控制高血糖、控制血压、调脂等以延缓DKD进展。进入ESRD期后，治疗以透析或肾移植为主。
上述传统治疗策略均无法治愈DKD，一些新型DKD治疗药物也在不断研发，可能为DKD治疗带来突破。这些药物主要为AGEs抑制剂吡哆胺、抗炎药物己酮可可碱、蛋白激酶C（PKC）抑制剂（ruboxistaurin）、糖氨聚糖-舒洛地特、内皮素拮抗剂（avosentan SPP301）等。
吡哆胺是维生素B6的一种天然形式，可抑制AGEs产生，减轻肾脏病变。有研究表明口服吡哆胺可减缓2型DM小鼠蛋白尿及肾小球病变进展，保护肾功能[5]。初期临床研究显示与安慰剂相比，吡哆胺可使DKD患者尿蛋白排泄降低，血清肌酐增加量减少，尿中TGF-β排泄减低[6]。吡哆胺治疗DKD的安全性及有效性有待更多的临床研究证实。
己酮可可碱是一种甲基黄嘌呤衍生物，具有显著的抗炎效应，是外周血管疾病的治疗药物之一。在动物模型及DKD患者均显示己酮可可碱具有降低蛋白尿、保护肾脏的作用[7，8]。
PKC-α及PKC-β是DKD新药研究的潜在靶点。Ruboxistaurin是一种高度特异的PKC-β抑制剂，动物研究表明其具有减轻2型DM肾小球损伤及蛋白尿作用[9]。随机双盲研究发现RAS阻滞剂联合ruboxistaurin可使DKD患者蛋白尿及eGFR较基线水平下降，但与RAS阻滞剂加安慰剂治疗相比，上述改变无组间差异[10]。Ruboxistaurin对DKD的治疗效果需在大型RCT试验中进一步证实。
糖氨聚糖是影响肾小球基底膜通透性的重要成分，其含量减少在白蛋白尿的发生起重要作用[11]。舒洛地特是一种口服的糖氨聚糖，由80%的低分子肝素和20%的硫酸皮肝素组成，具有保护肾小球屏障阴离子电荷、减少增生及纤维化作用[12]，其也可能通过抑制肝素酶1的活性而发挥减轻肾损伤作用[13]。动物实验证实舒洛地特可以防止糖尿病引起的白蛋白尿及肾小球基底膜增厚[14]。舒洛地特在小样本1型和2型糖尿病患者研究中取得了良好的降低蛋白尿的效果[15]，但这一结果尚未在大样本，多中心随机研究中得到证实。
糖尿病肾脏内皮素合成增多，引起肾血管收缩、肾脏缺血缺氧而出现肾损伤、肾功能下降。Avosentan（SPP301）是新的ET-1拮抗剂，是目前唯一用于研究治疗蛋白尿的内皮素拮抗剂。一项2期临床试验表明在DKD患者，与安慰剂相比，avosentan可增强RAS阻滞剂的降低蛋白尿效果[16]。但一项3期临床试验因avosentan可导致显著的液体潴留而被终止。Avosentan治疗DKD的有效性及安全性需要更多的临床试验证实。
总之，老年糖尿病肾病发病机制非常复杂，涉及老龄化、AGES产生增多、遗传因素、氧化应激等多个方面。目前的治疗指南对老年患者适用性不强，治疗策略无法治愈DKD。新型DKD治疗药物的研发有望为DKD防治带来新的前景。
参考文献 [1]Yang W，Lu J，Weng J，et al.Prevalence of diabetes among men and women in China[J].N Engl J Med，2010，362（12）：1090-1101
[2]Martin J E，Sheaff M T.Renal ageing[J].J Pathol，2007，211（2）：198-205
[3]Verzola D，Gandolfo M T，Gaetani G，et al.Accelerated senescence in the kidneys of patients with type 2 diabetic nephropathy[J].Am J Physiol Renal Physiol，2008，295（5）：F1563-F1573
[4]Semba R D，Nicklett E J，Ferrucci L.Does accumulation of advanced glycation end products contribute to the aging phenotype[J].J Gerontol A Biol Sci Med Sci，2010，65（9）：963-975
[5]Zheng F，Zeng Y J，Plati A R，et al.Combined AGE inhibition and ACEi decreases the progression of established diabetic nephropathy in B6 db/db mice[J].Kidney Int，2006，70（3）：507-514
[6]Williams M E，Bolton W K，Khalifah R G，et al.Effects of pyridoxamine in combined phase 2 studies of patients with type 1 and type 2 diabetes and overt nephropathy[J].Am J Nephrol，2007，27（6）：605-614
[7]Navarro J F，Milena F J，Mora C，et al.Renal pro-inflammatory cytokine gene expression in diabetic nephropathy： effect of angiotensin-converting enzyme inhibition and pentoxifylline administration[J].Am J Nephrol，2006，26（6）：562-570
[8]McCormick B B，Sydor A，Akbari A，et al.The effect of pentoxifylline on proteinuria in diabetic kidney disease： a meta-analysis[J].Am J Kidney Dis，2008，52（3）：454-463
[9]Kelly D J，Zhang Y，Hepper C，et al.Protein kinase C beta inhibition attenuates the progression of experimental diabetic nephropathy in the presence of continued hypertension[J].Diabetes，2003，52（2）：512-518
[10]Tuttle K R，Bakris G L，Toto R D，et al.The effect of ruboxistaurin on nephropathy in type 2 diabetes[J].Diabetes Care，2005，28（11）：2686-2690
[11]Gambaro G，van der Woude F J.Glycosaminoglycans： use in treatment of diabetic nephropathy[J].J Am Soc Nephrol，2000，11（2）：359-368
[12]Weiss R，Niecestro R，Raz I.The role of sulodexide in the treatment of diabetic nephropathy[J].Drugs，2007，67（18）：2681-2696
[13]Maxhimer J B，Somenek M，Rao G，et al.Heparanase-1 gene expression and regulation by high glucose in renal epithelial cells： a potential role in the pathogenesis of proteinuria in diabetic patients[J].Diabetes，2005，54（7）：2172-2178
[14]Gambaro G，Cavazzana A O，Luzi P，et al.Glycosaminoglycans prevent morphological renal alterations and albuminuria in diabetic rats[J].Kidney Int，1992，42（2）：285-291
[15]Achour A，Kacem M，Dibej K，et al.One year course of oral sulodexide in the management of diabetic nephropathy[J].J Nephrol，2005，18（5）：568-574
[16]Wenzel R R，Littke T，Kuranoff S，et al.Avosentan reduces albumin excretion in diabetics with macroalbuminuria[J].J Am Soc Nephrol，2009，20（3）：655-664
关键词：老年糖尿病肾病研究进展
Doi：10.3969/j.issn.1671-8801.2014.05.048
【中图分类号】R-0【文献标识码】B【文章编号】1671-8801（2014）05-0036-02
糖尿病肾病（DKD）是糖尿病（DM）所引发的肾小球硬化症，是其慢性微血管并发症之一。由于经济发展、生活方式改变、人口老龄化等因素，糖尿病患病率在全球范围呈快速增长趋势，老年糖尿病患病率远高于普通人群。据统计我国60岁以上人群糖尿病患病率为20.4%，而普通人群为9.7%[1]。DKD患者一旦发展为显性肾病，则病情不断进展，最终进入终末期肾脏病（ESRD）。预防糖尿病患者DKD的发生、延缓其进展、减少并发症（特别是心血管）、提高患者生活质量、降低死亡意义重大。
1老年DKD的病理生理学机制
肾脏是受老龄化及糖尿病影响最显著的器官之一。老龄化过程使肾脏逐步出现一些非特异性的病理改变，包括不同程度的血管病变、系膜细胞和内皮细胞增多及相关的足细胞耗竭、与胶原纤维堆积相关的间质纤维化和球性硬化[2]。老化肾脏也可出现系膜基质增多、基底膜增厚等与DKD相似的病理表现，这些病变可因糖尿病的存在而加速进展。有研究发现2型DM患者肾活检组织中衰老相关生物标记物β半乳糖苷酶及细胞周期蛋白激酶抑制因子P16INK4A的含量增多，提示2型DM肾脏衰老加速，其机制与高血糖导致肾脏修复能力受损有关，促进肾脏提前衰老，导致肾单位进行性丢失[3]。
长期高血糖引起体内蛋白质与葡萄糖发生非酶糖基化反应，产生晚期糖基化终产物（AGEs）。糖尿病及老化肾脏组织AGEs增多也是老年糖尿病肾病发生的重要机制之一。有证据表明老龄化过程中AGEs产生增多[4]，糖尿病患者血清AGEs水平也增加。AGEs可使肾小球基底膜改变，滤过膜功能损伤，细胞外基质增多，导致肾小球硬化和蛋白尿产生。此外，AGEs与AGE受体结合，可以激活细胞信号通路，释放细胞因子与炎症介质，刺激氧化应激，从而促进糖尿病肾病的发生与发展。研究表明AGE受体在老龄化及糖尿病过程中表达增加，加剧了AGEs对肾脏的损伤。
老年糖尿病肾病发病机制还涉及到遗传因素、糖代谢/脂代谢异常、肾小球血流动力学紊乱等多个方面，机制复杂，有许多方面尚未完全阐明。
2老年DKD的新型治疗
老年DKD患者与年轻患者相比，健康状态差、合并症多、微血管及大血管病变重、肾脏病理生理学改变复杂、预期寿命短，因此医疗目标与年轻患者不同。目前的临床实践指南证据多来自纳入年轻或中年糖尿病患者的研究结果，其在老年糖尿病患者的应用需谨慎。整体来看，老年DKD防治措施主要有以下几个方面：在DKD早期低蛋白饮食、控制高血糖、控制血压、调脂等以延缓DKD进展。进入ESRD期后，治疗以透析或肾移植为主。
上述传统治疗策略均无法治愈DKD，一些新型DKD治疗药物也在不断研发，可能为DKD治疗带来突破。这些药物主要为AGEs抑制剂吡哆胺、抗炎药物己酮可可碱、蛋白激酶C（PKC）抑制剂（ruboxistaurin）、糖氨聚糖-舒洛地特、内皮素拮抗剂（avosentan SPP301）等。
吡哆胺是维生素B6的一种天然形式，可抑制AGEs产生，减轻肾脏病变。有研究表明口服吡哆胺可减缓2型DM小鼠蛋白尿及肾小球病变进展，保护肾功能[5]。初期临床研究显示与安慰剂相比，吡哆胺可使DKD患者尿蛋白排泄降低，血清肌酐增加量减少，尿中TGF-β排泄减低[6]。吡哆胺治疗DKD的安全性及有效性有待更多的临床研究证实。
己酮可可碱是一种甲基黄嘌呤衍生物，具有显著的抗炎效应，是外周血管疾病的治疗药物之一。在动物模型及DKD患者均显示己酮可可碱具有降低蛋白尿、保护肾脏的作用[7，8]。
PKC-α及PKC-β是DKD新药研究的潜在靶点。Ruboxistaurin是一种高度特异的PKC-β抑制剂，动物研究表明其具有减轻2型DM肾小球损伤及蛋白尿作用[9]。随机双盲研究发现RAS阻滞剂联合ruboxistaurin可使DKD患者蛋白尿及eGFR较基线水平下降，但与RAS阻滞剂加安慰剂治疗相比，上述改变无组间差异[10]。Ruboxistaurin对DKD的治疗效果需在大型RCT试验中进一步证实。
糖氨聚糖是影响肾小球基底膜通透性的重要成分，其含量减少在白蛋白尿的发生起重要作用[11]。舒洛地特是一种口服的糖氨聚糖，由80%的低分子肝素和20%的硫酸皮肝素组成，具有保护肾小球屏障阴离子电荷、减少增生及纤维化作用[12]，其也可能通过抑制肝素酶1的活性而发挥减轻肾损伤作用[13]。动物实验证实舒洛地特可以防止糖尿病引起的白蛋白尿及肾小球基底膜增厚[14]。舒洛地特在小样本1型和2型糖尿病患者研究中取得了良好的降低蛋白尿的效果[15]，但这一结果尚未在大样本，多中心随机研究中得到证实。
糖尿病肾脏内皮素合成增多，引起肾血管收缩、肾脏缺血缺氧而出现肾损伤、肾功能下降。Avosentan（SPP301）是新的ET-1拮抗剂，是目前唯一用于研究治疗蛋白尿的内皮素拮抗剂。一项2期临床试验表明在DKD患者，与安慰剂相比，avosentan可增强RAS阻滞剂的降低蛋白尿效果[16]。但一项3期临床试验因avosentan可导致显著的液体潴留而被终止。Avosentan治疗DKD的有效性及安全性需要更多的临床试验证实。
总之，老年糖尿病肾病发病机制非常复杂，涉及老龄化、AGES产生增多、遗传因素、氧化应激等多个方面。目前的治疗指南对老年患者适用性不强，治疗策略无法治愈DKD。新型DKD治疗药物的研发有望为DKD防治带来新的前景。
参考文献 [1]Yang W，Lu J，Weng J，et al.Prevalence of diabetes among men and women in China[J].N Engl J Med，2010，362（12）：1090-1101
[2]Martin J E，Sheaff M T.Renal ageing[J].J Pathol，2007，211（2）：198-205
[3]Verzola D，Gandolfo M T，Gaetani G，et al.Accelerated senescence in the kidneys of patients with type 2 diabetic nephropathy[J].Am J Physiol Renal Physiol，2008，295（5）：F1563-F1573
[4]Semba R D，Nicklett E J，Ferrucci L.Does accumulation of advanced glycation end products contribute to the aging phenotype[J].J Gerontol A Biol Sci Med Sci，2010，65（9）：963-975
[5]Zheng F，Zeng Y J，Plati A R，et al.Combined AGE inhibition and ACEi decreases the progression of established diabetic nephropathy in B6 db/db mice[J].Kidney Int，2006，70（3）：507-514
[6]Williams M E，Bolton W K，Khalifah R G，et al.Effects of pyridoxamine in combined phase 2 studies of patients with type 1 and type 2 diabetes and overt nephropathy[J].Am J Nephrol，2007，27（6）：605-614
[7]Navarro J F，Milena F J，Mora C，et al.Renal pro-inflammatory cytokine gene expression in diabetic nephropathy： effect of angiotensin-converting enzyme inhibition and pentoxifylline administration[J].Am J Nephrol，2006，26（6）：562-570
[8]McCormick B B，Sydor A，Akbari A，et al.The effect of pentoxifylline on proteinuria in diabetic kidney disease： a meta-analysis[J].Am J Kidney Dis，2008，52（3）：454-463
[9]Kelly D J，Zhang Y，Hepper C，et al.Protein kinase C beta inhibition attenuates the progression of experimental diabetic nephropathy in the presence of continued hypertension[J].Diabetes，2003，52（2）：512-518
[10]Tuttle K R，Bakris G L，Toto R D，et al.The effect of ruboxistaurin on nephropathy in type 2 diabetes[J].Diabetes Care，2005，28（11）：2686-2690
[11]Gambaro G，van der Woude F J.Glycosaminoglycans： use in treatment of diabetic nephropathy[J].J Am Soc Nephrol，2000，11（2）：359-368
[12]Weiss R，Niecestro R，Raz I.The role of sulodexide in the treatment of diabetic nephropathy[J].Drugs，2007，67（18）：2681-2696
[13]Maxhimer J B，Somenek M，Rao G，et al.Heparanase-1 gene expression and regulation by high glucose in renal epithelial cells： a potential role in the pathogenesis of proteinuria in diabetic patients[J].Diabetes，2005，54（7）：2172-2178
[14]Gambaro G，Cavazzana A O，Luzi P，et al.Glycosaminoglycans prevent morphological renal alterations and albuminuria in diabetic rats[J].Kidney Int，1992，42（2）：285-291
[15]Achour A，Kacem M，Dibej K，et al.One year course of oral sulodexide in the management of diabetic nephropathy[J].J Nephrol，2005，18（5）：568-574
[16]Wenzel R R，Littke T，Kuranoff S，et al.Avosentan reduces albumin excretion in diabetics with macroalbuminuria[J].J Am Soc Nephrol，2009，20（3）：655-664