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摘 要：目的：制备拉贝洛尔缓释小丸，并考察缓释层处方中各因素对溶出度的影响。方法：采用挤出滚圆法制备拉贝洛尔含药小丸，取30目到45目的小丸，用流化床底喷溶液包衣法进行包隔离衣后，用同法进行缓释小丸缓释层的制备。运用控制变量法对包衣量、乙基纤维素的粘度（10cp、20cp）、羟丙基纤维素的用量（0%、6%、12%和20%）、增塑剂的种类（柠檬酸三乙酯和聚乙二醇4000）等影响因子进行单因素的考察，分别观察各变量对溶出度的影响，以此确定其规律。结果：试验数据表明，当包衣量为10%～25%（w/w，无致孔剂）时药物溶出速度呈逐渐减慢的趋势；乙基纤维素粘度为10cp或20cp时，对药物的溶出度并无明显影响；致孔剂用量从0%～20%递增，药物溶出速度也呈递增趋势；增塑剂为柠檬酸三乙酯时，药物溶出较为理想。
关键词：拉贝洛尔；缓释小丸；溶出度；包衣量；包衣材料；增塑剂；致孔剂
1.前言
拉贝洛尔是一种甲型肾上腺受体阻断剂和乙型肾上腺受体阻滞剂，阻断肾上腺受体，放缓室性心律，减缓外周血管阻力，用于治疗高血压。对于妊娠高血压综合症有显著疗效。
本文对拉贝洛尔缓释制剂进行了研究。试验采用控制变量法，运用流化床底喷包衣技术，在一定参数条件下进行载药小丸缓释层的制备。试验通过缓释层包衣液处方中各因素的变化，如包衣量的影响、致孔剂的用量等进行了研究，并考察了上述各因素对药物溶出度的影响，并根据相关数据确定其规律。
2.试验部分
2.1 主要仪器与试剂：
2.1.1 仪器：电子天平（ES5000；天津市德安特传感技术有限公司）；电子天平（ES500；天津市德安特传感技术有限公司）；制粒包衣机（流化床）（FBL7.5；重庆翰威迪科技有限公司）；溶出仪（12C806；天津市天大天发科技有限公司）；电热鼓风干燥箱（DHG-9240A；上海一恒科学仪器有限公司）
2.1.2 试剂：拉贝洛尔隔离衣小丸（海南华益泰康药业有限公司）；乙基纤维素（上海卡乐康包衣技术有限公司）；柠檬酸三乙酯（蚌埠丰原医药科技发展有限公司）；聚乙二醇4000（北京市海淀会友精细化工厂；）；羟丙基纤维素（湖州展望药业有限公司）；滑石粉（东莞佳村商贸有限公司）；95%乙醇（广东徐闻龙糖酒精有限公司）
2.2.1 包衣液处方：
2.2.2 缓释小丸制备工艺：
将处方量的包衣材料缓慢倒入盛有处方量95%乙醇的烧杯中，边倒边搅拌，待其完全溶解后加入处方量的滑石粉和增塑剂并混匀，待用；称取处方量的拉贝洛尔包隔离衣小丸置于流化床中，启动流化床后，预热10分钟；设定流化床参数后开始喷液包衣（进风温度：450C，物料温度：360C），喷液流速和雾化压力根据小丸包衣的实际情况进行调节（喷液流速20～30rpm·min-1，雾化压力1.0～1.5€？03Pa）；分别取不同包衣量的小丸样品，做溶出度的测试。
2.3.1 包衣量（膜厚度）的影响
和所有的聚合物包衣缓释小丸一样，本研究的包衣小丸中药物释放速度取决于包衣膜的厚度（即包衣量）。根据缓释层处方和缓释小丸制备工艺，制备并分别取缓释层包衣量为10%、15%、20%、25%（w/w）的无致孔剂缓释小丸，并测定小丸的溶出情况，结果如图1所示：
结论：试验结果说明，包衣增重越大，衣膜越厚，药物释放越慢。
2.3.2 主要包衣材料的影响
本次试验对三种粘度（10cp、20cp、45cp）的乙基纤维素对药物释放的影响进行了考察。根据处方和制备工艺，分别用不同粘度的包衣材料制备并取样包衣量为10%和20%（w/w）无致孔剂缓释小丸，测定小丸溶出度，结果如图2：
结论：由于用粘度45cp乙基纤维素实验时，其粘度较大，导致包衣速度较慢，同时出现小丸掉膜现象，使实验无法顺利进行，故弃用粘度45cp的乙基纤维素。由图2可知，分别用乙基纤维素粘度为10cp与20cp的包衣小丸，相同包衣量的小丸释放度并无明显区别。当用粘度10cp乙基纤维素时，包衣的效率较20cp的乙基纤维素高，所以后续试验均采用粘度为10cp的乙基纤维素。
2.3.3 致孔剂对溶出度的影响
本产品加入的致孔剂为羟丙基纤维素，试验对不同致孔剂用量的缓释层处方进行了比较，羟丙基纤维素用量分别为主要包衣材料的0%、6%、12%、20% （w/w）。根据缓释层处方和制备工艺，分别制备并取样包衣量为25%（w/w）的缓释小丸，测定小丸溶出度情况，结果如图3：
结论：对于相同包衣量，不同百分含量羟丙基纤维素的缓释小丸，其药物溶出度呈加快趋势。说明在0%～20%（w/w）范围内，羟丙基纤维素的含量越多，其促进药物释放的作用越明显。
2.3.4 增塑剂对小丸溶出度的影响
本研究对一种酯溶性增塑剂柠檬酸三乙酯（TEC）和一种水溶性增塑剂聚乙二醇4000（PEG）进行了试验对比，主要考察两种不同增塑剂对药物溶出度的影响。根据处方和制备工艺，分别制备并取样包衣量为10%、20%（w/w）的无致孔剂缓释小丸，测定小丸溶出度，结果如图4：
结论：试验数据表明，包衣量相同时，含聚乙二醇4000的小丸比含柠檬酸三乙酯的小丸的溶出速度快。原因可能在于，水溶性的聚乙二醇4000作为包衣辅料时，测定溶出度时遇水溶解，从而在包衣膜上形成小孔，起到了部分致孔剂的作用，加快了药物的溶出速度。
3.结果与讨论
经过系统的单因素考察，发现小丸缓释层包衣量和致孔剂用量对药物的溶出度影响比较明显。其中包衣量的增加延长了药物释放的滞后时间，使药物需经过较长的时间才开始释放，从而延长药物溶出时间；致孔剂用量越多，药物释放速度增加越明显。另外，水溶性增塑剂有加快药物释放的作用（即部分致孔剂作用），选用时应充分考虑。乙基纤维素的粘度（10cp、20cp）对溶出影响不大，可考虑选用包衣效率高的粘度系列。
4.结 论
本研究利用流化床底喷包衣技术对影响拉贝洛尔缓释小丸溶出度的若干因素进行了试验研究。研究数据表明，在无致孔剂的条件下，包衣量在10%至15%之间有较好的溶出曲线；致孔剂（羟丙基纤维素）用量在6%至12%之间可得到较好的溶出效果；增塑剂以水不溶性材料较佳（如柠檬酸三乙酯），以避免水溶性材料的致孔剂效果对试验的影响，其用量为5%至8%之间效果较好；乙基纤维素的粘度选用10cp系列，提高试验效率。
参考文献：
[1] 吴兆苏. 我国心血管病流行情况. 心血管病防治知识（学术版）.2011， （5）：1-4.
[2] 姚崇华，刘淑倩，左惠娟. 我国心血管病的流行概况. 心肺血管病杂志. 1999， 18（4）：241-244.
[3] 史宁，崔光华. 流化床包衣制备微囊技术的发展及应用. 国外医学药学分册. 2002， 29（6）：336-340.
[4] 支冰芳，郭林群，孔菌. 挤出-滚圆和流化床包衣法制备硫普罗宁肠溶微丸的研究. 医药导报. 2006， 25（9）：942-944.
[5] 阳长明，侯世祥，张志荣等. 缓释与控释小丸的研究发展. 华西药学杂志. 2001， 16（2）：121-123.
[6] 平其能. 口服缓释及控释制剂的发展动态. 药学进展. 1995， 19（3）：140-144.
[7] Sabahuddin Siddique， Jasmina Khanam， Papiya Bigoniya. Development of Sustained Release Capsules Containing "Coated Matrix Granules of Metoprolol Tartrate". AAPS PharmSciTech. 2010， 11（3）：1306-1314.
作者简介：王琼容（1984-），女，海南琼海人，汉族，海南华益泰康药业有限公司 助理工程师、执业药师。
关键词：拉贝洛尔；缓释小丸；溶出度；包衣量；包衣材料；增塑剂；致孔剂
1.前言
拉贝洛尔是一种甲型肾上腺受体阻断剂和乙型肾上腺受体阻滞剂，阻断肾上腺受体，放缓室性心律，减缓外周血管阻力，用于治疗高血压。对于妊娠高血压综合症有显著疗效。
本文对拉贝洛尔缓释制剂进行了研究。试验采用控制变量法，运用流化床底喷包衣技术，在一定参数条件下进行载药小丸缓释层的制备。试验通过缓释层包衣液处方中各因素的变化，如包衣量的影响、致孔剂的用量等进行了研究，并考察了上述各因素对药物溶出度的影响，并根据相关数据确定其规律。
2.试验部分
2.1 主要仪器与试剂：
2.1.1 仪器：电子天平（ES5000；天津市德安特传感技术有限公司）；电子天平（ES500；天津市德安特传感技术有限公司）；制粒包衣机（流化床）（FBL7.5；重庆翰威迪科技有限公司）；溶出仪（12C806；天津市天大天发科技有限公司）；电热鼓风干燥箱（DHG-9240A；上海一恒科学仪器有限公司）
2.1.2 试剂：拉贝洛尔隔离衣小丸（海南华益泰康药业有限公司）；乙基纤维素（上海卡乐康包衣技术有限公司）；柠檬酸三乙酯（蚌埠丰原医药科技发展有限公司）；聚乙二醇4000（北京市海淀会友精细化工厂；）；羟丙基纤维素（湖州展望药业有限公司）；滑石粉（东莞佳村商贸有限公司）；95%乙醇（广东徐闻龙糖酒精有限公司）
2.2.1 包衣液处方：
2.2.2 缓释小丸制备工艺：
将处方量的包衣材料缓慢倒入盛有处方量95%乙醇的烧杯中，边倒边搅拌，待其完全溶解后加入处方量的滑石粉和增塑剂并混匀，待用；称取处方量的拉贝洛尔包隔离衣小丸置于流化床中，启动流化床后，预热10分钟；设定流化床参数后开始喷液包衣（进风温度：450C，物料温度：360C），喷液流速和雾化压力根据小丸包衣的实际情况进行调节（喷液流速20～30rpm·min-1，雾化压力1.0～1.5€？03Pa）；分别取不同包衣量的小丸样品，做溶出度的测试。
2.3.1 包衣量（膜厚度）的影响
和所有的聚合物包衣缓释小丸一样，本研究的包衣小丸中药物释放速度取决于包衣膜的厚度（即包衣量）。根据缓释层处方和缓释小丸制备工艺，制备并分别取缓释层包衣量为10%、15%、20%、25%（w/w）的无致孔剂缓释小丸，并测定小丸的溶出情况，结果如图1所示：
结论：试验结果说明，包衣增重越大，衣膜越厚，药物释放越慢。
2.3.2 主要包衣材料的影响
本次试验对三种粘度（10cp、20cp、45cp）的乙基纤维素对药物释放的影响进行了考察。根据处方和制备工艺，分别用不同粘度的包衣材料制备并取样包衣量为10%和20%（w/w）无致孔剂缓释小丸，测定小丸溶出度，结果如图2：
结论：由于用粘度45cp乙基纤维素实验时，其粘度较大，导致包衣速度较慢，同时出现小丸掉膜现象，使实验无法顺利进行，故弃用粘度45cp的乙基纤维素。由图2可知，分别用乙基纤维素粘度为10cp与20cp的包衣小丸，相同包衣量的小丸释放度并无明显区别。当用粘度10cp乙基纤维素时，包衣的效率较20cp的乙基纤维素高，所以后续试验均采用粘度为10cp的乙基纤维素。
2.3.3 致孔剂对溶出度的影响
本产品加入的致孔剂为羟丙基纤维素，试验对不同致孔剂用量的缓释层处方进行了比较，羟丙基纤维素用量分别为主要包衣材料的0%、6%、12%、20% （w/w）。根据缓释层处方和制备工艺，分别制备并取样包衣量为25%（w/w）的缓释小丸，测定小丸溶出度情况，结果如图3：
结论：对于相同包衣量，不同百分含量羟丙基纤维素的缓释小丸，其药物溶出度呈加快趋势。说明在0%～20%（w/w）范围内，羟丙基纤维素的含量越多，其促进药物释放的作用越明显。
2.3.4 增塑剂对小丸溶出度的影响
本研究对一种酯溶性增塑剂柠檬酸三乙酯（TEC）和一种水溶性增塑剂聚乙二醇4000（PEG）进行了试验对比，主要考察两种不同增塑剂对药物溶出度的影响。根据处方和制备工艺，分别制备并取样包衣量为10%、20%（w/w）的无致孔剂缓释小丸，测定小丸溶出度，结果如图4：
结论：试验数据表明，包衣量相同时，含聚乙二醇4000的小丸比含柠檬酸三乙酯的小丸的溶出速度快。原因可能在于，水溶性的聚乙二醇4000作为包衣辅料时，测定溶出度时遇水溶解，从而在包衣膜上形成小孔，起到了部分致孔剂的作用，加快了药物的溶出速度。
3.结果与讨论
经过系统的单因素考察，发现小丸缓释层包衣量和致孔剂用量对药物的溶出度影响比较明显。其中包衣量的增加延长了药物释放的滞后时间，使药物需经过较长的时间才开始释放，从而延长药物溶出时间；致孔剂用量越多，药物释放速度增加越明显。另外，水溶性增塑剂有加快药物释放的作用（即部分致孔剂作用），选用时应充分考虑。乙基纤维素的粘度（10cp、20cp）对溶出影响不大，可考虑选用包衣效率高的粘度系列。
4.结 论
本研究利用流化床底喷包衣技术对影响拉贝洛尔缓释小丸溶出度的若干因素进行了试验研究。研究数据表明，在无致孔剂的条件下，包衣量在10%至15%之间有较好的溶出曲线；致孔剂（羟丙基纤维素）用量在6%至12%之间可得到较好的溶出效果；增塑剂以水不溶性材料较佳（如柠檬酸三乙酯），以避免水溶性材料的致孔剂效果对试验的影响，其用量为5%至8%之间效果较好；乙基纤维素的粘度选用10cp系列，提高试验效率。
参考文献：
[1] 吴兆苏. 我国心血管病流行情况. 心血管病防治知识（学术版）.2011， （5）：1-4.
[2] 姚崇华，刘淑倩，左惠娟. 我国心血管病的流行概况. 心肺血管病杂志. 1999， 18（4）：241-244.
[3] 史宁，崔光华. 流化床包衣制备微囊技术的发展及应用. 国外医学药学分册. 2002， 29（6）：336-340.
[4] 支冰芳，郭林群，孔菌. 挤出-滚圆和流化床包衣法制备硫普罗宁肠溶微丸的研究. 医药导报. 2006， 25（9）：942-944.
[5] 阳长明，侯世祥，张志荣等. 缓释与控释小丸的研究发展. 华西药学杂志. 2001， 16（2）：121-123.
[6] 平其能. 口服缓释及控释制剂的发展动态. 药学进展. 1995， 19（3）：140-144.
[7] Sabahuddin Siddique， Jasmina Khanam， Papiya Bigoniya. Development of Sustained Release Capsules Containing "Coated Matrix Granules of Metoprolol Tartrate". AAPS PharmSciTech. 2010， 11（3）：1306-1314.
作者简介：王琼容（1984-），女，海南琼海人，汉族，海南华益泰康药业有限公司 助理工程师、执业药师。