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摘 要:中药注射剂因存在一些不良反应,而使它的生产和应用都受到了较重的影响。本文特此主要针对可能引起中药注射剂不良反应的原因进行了综述,以供参考,希望能够尽可能地把不良反应降到最低或无,重新树立中药注射剂在医药界的良好形象并能够充分发挥其优势。
关键词:中药注射剂;不良反应原因
近年来,随着中医药事业的发展,新的中药制剂不断开发,临床应用越来越广泛。这些新的中药制剂在充分发挥其优势的同时,也不可避免的出现了一些不良反应,尤其是中药注射剂。中药注射剂一般是指在中医药理论与经验的基础上,采用现代科学技术,从中药或其他天然药物中提取有效物质制成,功能主治用中医药术语或同时用中医药术语与相关的西医药术语联合表述的供注入体内的各种无菌制剂[1]。具有吸收快、药效迅速且作用可靠,适用于昏迷不能吞咽或其他消化系统障碍患者的用药,药物不受消化道中的食物、消化液及酸的影响,可产生局部定位作用等优点。其出现的不良反应主要表现为过敏性休克、寒颤、高热、呼吸困难、心悸、血压下降、皮疹、瘙痒等。在国家药品不良反应监测中心《药品不良反应信息通报》第1~10期通报12种中成药其中中药注射剂占8种(包括清开灵注射液、双黄连注射液,鱼腥草注射液等)就因为不良反应较重而被国家食品药品监督管理局宣布从2006年6月1日起暂停使用(同年9月5日开始有条件的逐步恢复肌注产品的使用)。因此造成中药注射剂的生产和应用陷入窘境。本文特此主要针对可能引起中药注射剂不良反应的原因进行了综述。
1、药物给药途径的改变所导致
中药注射剂作为新剂型,传统用药多采用口服给药,胃肠道吸收过程中,一些致敏物质难以进入血液循环,相对致敏力低,少见过敏性反应,而今改为静脉给药,药物成分直接注入血液,由于缺少了消化道及防御系统的处理,其引起过敏反应的可能性大大增加。
2、中药自身的特殊性所导致
中药注射剂所用药材,由于产地不同,受土质、气候、采收季节等种植条件影响,药材所含成分可能有较大差异,不同基源的同一药材差别就更大。药材质量的不稳定性,往往造成中药注射剂每批之间的不良反应差异大,反应类型也不尽相同。如同一厂家生产的双黄连注射液,不同批号的不良反应类型竟达20余种[2]。
中药有效成分是注射剂的物质基础,但应用植物化学方法提取分离得到的有效成分,有时不溶或难溶于水。如黄酮、黄酮醇等十分难溶于水[3]。这不仅给制备注射剂带来困难,也影响疗效。
3、中药注射剂自身的特性所导致
一是成分复杂:中药注射剂是从中药材中提取的,每种中药材中含有很多不同类型的化学物质,多者可达50种以上,如鱼腥草注射剂至少含48种化学成分,哪些是有效成分尚不十分清楚。并且中药注射剂中50多种为复方制剂,其化学成分远远多于单味制剂,成分更加复杂,其中有的是有效成分,有的则可能是引发不良反应的物质。且常含有蛋白质、鞣酸、挥发油等致敏成分,易刺激机体发生过敏反应[4]。中药注射剂中,加入的助溶剂也可作为抗原致敏。
二是性质不稳定:中药注射剂在灭菌后或储藏过程中易产生浑浊或沉淀。中药注射剂成分复杂,在生产过程杂质未除净,尤其是鞣质、树脂等形成胶体分散体系,当其加入到葡萄糖、氯化钠等溶媒时,使中药注射剂产生絮凝、盐析、破乳等而影响药物疗效,甚至产生严重的不良反应。丁长玲等[5]研究表明,当2mL血栓通注射液加入到80mL5%葡萄糖注射液中时使其中每毫升微粒≥25的个数由(0.2±0.4)增加到(8.8±2.3),远远大于《药典》[6]附录61中对大输液≥25m的微粒不得大于2个的规定。此外,中药注射剂的多种成分在配制或放置过程中可能发生复杂的化学反应,而引起过敏反应
另外还因热源问题,热源是微生物产生的一种内毒素,含热源的物质注入体内,易引起发冷、寒颤、体温升高、出汗、恶心呕吐等不良反应,严重者出现虚脱、昏迷,甚至危及生命。在大输液如加入中药注射剂,可能使本身没有超限制的大输液由于中药注射剂中的热源的加入使内毒素含量因累加而超限。
4、质量控制的欠缺所导致
在质量控制上,中药注射剂质量标准相对太低,有的连含量测定都没有,更别提特异性鉴别反应。,同时,中药注射剂在规格方面较模糊,据朱蓓[7]调查表明,在其统计的30种中药注射剂中,只有11种(占36.67%)明确标示出规格,大多数只指明相当于多少原料药,甚至仅标注其体积,致使在临床应用时没有明确的剂量指导,另外,绝大部分说明书内容简单,对不良反应及禁忌等说明简略,甚至只字不提[8]。这些都很可能成为不良反应的隐患。
还有,企业不重视注射剂的工艺、质量的深入研究,各企业只注重现有产品的仿制和改剂型,有的只适合肌注,却被改为静脉注射;有的只适合制成水针剂的品种,却改成了冻干粉针剂[9]。
5、临床用药不当所导致
主要表现为三方面:一是临床使用方法不当:有些临床医生不按照中医理论指导使用,中西合用不当,有些医生不注意药物说明书的使用方法和要求,擅自将肌内注射剂改为静脉给药,因此引发不良反应甚至死亡的事情都有发生。二是剂量不当:中药注射剂需要提取、浓缩、纯化、精制等多道工序,而且有效成分又存在溶解度问题,所以有效成分保存率较低,这可能是中药注射剂疗效不显著的原因之一[10]。这可能造成部分医生在临床使用中,给药浓度过高、盲目超量用药等均可增加不良反应的发生。三是配伍不当:配伍不当引起药品变质:中药注射剂由于成分复杂,与其他药品配伍时容易引起药品pH改变,色泽加深,发生沉淀等变化,从而引起不良反应。董艳等[11]用参附注射液与葡萄糖或生理盐水做配伍试验,结果在药品说明书标示的剂量范围内出现混浊,pH变化和微粒增加等现象。这些不溶性微粒沉积在毛细血管中可造成局部循环障碍,引起血管栓塞,产生静脉炎、肉芽肿,并可引起过敏和热原样反应。此外,滴注的速度也可能会导致不良反应的发生。
6、患者个体差异所导致
不同个体由于遗传基因、体内代谢酶、免疫系统及健康状况等有差异,对药物反应也不尽相同。如过敏体质者使用中药注射剂时易发生各种过敏反应。其出现的过敏反应通常与药品质量及用药剂量无关,他们在正常剂量或小于正常剂量的情况下即可发生严重的过敏反应。章兰云[12]报道1例患者肌注柴胡注射液2～3min后发生过敏性休克,经查该患者既往有青霉素过敏史。
此外,生产工艺落后、缺乏上市后再评价机制等等也可能是导致不良反应的原因。
综上所述,中药注射剂引起不良反应的原因众多。因此如何避免不良反应的发生,无论是生产研发或是临床使用都应该引起足够的重视。一要明确中药和中药注射剂自身的特性;二在生产过程中应加强中药注射剂的质量监控并必须经过药理研究,保证用药的安全有效性;三在临床使用中应加强中医中药理论对其指导作用,应注意研究中药注射剂与化学药品的配伍禁忌,把不良反应的可能性尽量降到最低。此外还迫切需要从安全性、有效性、处方的合理性和工艺等方面对其进行上市后的再评价。只有再评价,才可及时找出产生问题的环节并修正问题,这样,引起质量问题和不良反应的不确定因素就可减少。总之,中药注射剂是我国独创的中药新剂型,不要因为不良反应毁了中药注射剂。
参考文献:
[1]周超凡,徐植灵,林育华.中药注射进的回顾和展望.中国中药杂志,2006年12月,31(24):2094-2096.
[2]伍少雄.双黄连注射液7例报道[J].时珍国医国药,2000,11(5):466.
[3]姚新生.天然药物化学[M].3版.北京:人民卫生出版社,2002:174.
[4]陈浩桉,杨卫荣.中药注射液变态反应研究亟待加强[J].中药新药与临床药理,2002,13(5):52.
[5]丁长玲,孙丰润,王玉,等.带过滤装置的注射器对3种中药注射液微粒截留的实验研究[J].中国药房,2005,16(9):662-664.
[6]国家药典委员会.中华人民共和国药典:2部[M].北京:化工出版社,2005.
[7]朱蓓.对中药注射剂说明书内容的思考[J].中国中医药信息杂志,2005,12(1):83-84.
[8]邹干朋,徐亮,刘效栓,等.浅析中药注射剂临床应用、存在的问题及改进途径[J].甘肃中医,2008,21(3):43-44.
[9]辛征骏,王子寿,张华桢.中药注射剂存在问题及解决措施[J].实用中医药杂志,2008年10月,24(10)(总第189期):674-675.
[10]王元梁,赖剑锋.中药注射剂的研究概况及临床应用[J].海峡药学,2005,17(2):16O-163.
[11]中药注射剂不良反应的特点及成因.中华医学研究杂志,2008, 8(3).
[12]章兰云.肌注柴胡致过敏休克1例[J].中国中药杂志,2001,18.
关键词:中药注射剂;不良反应原因
近年来,随着中医药事业的发展,新的中药制剂不断开发,临床应用越来越广泛。这些新的中药制剂在充分发挥其优势的同时,也不可避免的出现了一些不良反应,尤其是中药注射剂。中药注射剂一般是指在中医药理论与经验的基础上,采用现代科学技术,从中药或其他天然药物中提取有效物质制成,功能主治用中医药术语或同时用中医药术语与相关的西医药术语联合表述的供注入体内的各种无菌制剂[1]。具有吸收快、药效迅速且作用可靠,适用于昏迷不能吞咽或其他消化系统障碍患者的用药,药物不受消化道中的食物、消化液及酸的影响,可产生局部定位作用等优点。其出现的不良反应主要表现为过敏性休克、寒颤、高热、呼吸困难、心悸、血压下降、皮疹、瘙痒等。在国家药品不良反应监测中心《药品不良反应信息通报》第1~10期通报12种中成药其中中药注射剂占8种(包括清开灵注射液、双黄连注射液,鱼腥草注射液等)就因为不良反应较重而被国家食品药品监督管理局宣布从2006年6月1日起暂停使用(同年9月5日开始有条件的逐步恢复肌注产品的使用)。因此造成中药注射剂的生产和应用陷入窘境。本文特此主要针对可能引起中药注射剂不良反应的原因进行了综述。
1、药物给药途径的改变所导致
中药注射剂作为新剂型,传统用药多采用口服给药,胃肠道吸收过程中,一些致敏物质难以进入血液循环,相对致敏力低,少见过敏性反应,而今改为静脉给药,药物成分直接注入血液,由于缺少了消化道及防御系统的处理,其引起过敏反应的可能性大大增加。
2、中药自身的特殊性所导致
中药注射剂所用药材,由于产地不同,受土质、气候、采收季节等种植条件影响,药材所含成分可能有较大差异,不同基源的同一药材差别就更大。药材质量的不稳定性,往往造成中药注射剂每批之间的不良反应差异大,反应类型也不尽相同。如同一厂家生产的双黄连注射液,不同批号的不良反应类型竟达20余种[2]。
中药有效成分是注射剂的物质基础,但应用植物化学方法提取分离得到的有效成分,有时不溶或难溶于水。如黄酮、黄酮醇等十分难溶于水[3]。这不仅给制备注射剂带来困难,也影响疗效。
3、中药注射剂自身的特性所导致
一是成分复杂:中药注射剂是从中药材中提取的,每种中药材中含有很多不同类型的化学物质,多者可达50种以上,如鱼腥草注射剂至少含48种化学成分,哪些是有效成分尚不十分清楚。并且中药注射剂中50多种为复方制剂,其化学成分远远多于单味制剂,成分更加复杂,其中有的是有效成分,有的则可能是引发不良反应的物质。且常含有蛋白质、鞣酸、挥发油等致敏成分,易刺激机体发生过敏反应[4]。中药注射剂中,加入的助溶剂也可作为抗原致敏。
二是性质不稳定:中药注射剂在灭菌后或储藏过程中易产生浑浊或沉淀。中药注射剂成分复杂,在生产过程杂质未除净,尤其是鞣质、树脂等形成胶体分散体系,当其加入到葡萄糖、氯化钠等溶媒时,使中药注射剂产生絮凝、盐析、破乳等而影响药物疗效,甚至产生严重的不良反应。丁长玲等[5]研究表明,当2mL血栓通注射液加入到80mL5%葡萄糖注射液中时使其中每毫升微粒≥25的个数由(0.2±0.4)增加到(8.8±2.3),远远大于《药典》[6]附录61中对大输液≥25m的微粒不得大于2个的规定。此外,中药注射剂的多种成分在配制或放置过程中可能发生复杂的化学反应,而引起过敏反应
另外还因热源问题,热源是微生物产生的一种内毒素,含热源的物质注入体内,易引起发冷、寒颤、体温升高、出汗、恶心呕吐等不良反应,严重者出现虚脱、昏迷,甚至危及生命。在大输液如加入中药注射剂,可能使本身没有超限制的大输液由于中药注射剂中的热源的加入使内毒素含量因累加而超限。
4、质量控制的欠缺所导致
在质量控制上,中药注射剂质量标准相对太低,有的连含量测定都没有,更别提特异性鉴别反应。,同时,中药注射剂在规格方面较模糊,据朱蓓[7]调查表明,在其统计的30种中药注射剂中,只有11种(占36.67%)明确标示出规格,大多数只指明相当于多少原料药,甚至仅标注其体积,致使在临床应用时没有明确的剂量指导,另外,绝大部分说明书内容简单,对不良反应及禁忌等说明简略,甚至只字不提[8]。这些都很可能成为不良反应的隐患。
还有,企业不重视注射剂的工艺、质量的深入研究,各企业只注重现有产品的仿制和改剂型,有的只适合肌注,却被改为静脉注射;有的只适合制成水针剂的品种,却改成了冻干粉针剂[9]。
5、临床用药不当所导致
主要表现为三方面:一是临床使用方法不当:有些临床医生不按照中医理论指导使用,中西合用不当,有些医生不注意药物说明书的使用方法和要求,擅自将肌内注射剂改为静脉给药,因此引发不良反应甚至死亡的事情都有发生。二是剂量不当:中药注射剂需要提取、浓缩、纯化、精制等多道工序,而且有效成分又存在溶解度问题,所以有效成分保存率较低,这可能是中药注射剂疗效不显著的原因之一[10]。这可能造成部分医生在临床使用中,给药浓度过高、盲目超量用药等均可增加不良反应的发生。三是配伍不当:配伍不当引起药品变质:中药注射剂由于成分复杂,与其他药品配伍时容易引起药品pH改变,色泽加深,发生沉淀等变化,从而引起不良反应。董艳等[11]用参附注射液与葡萄糖或生理盐水做配伍试验,结果在药品说明书标示的剂量范围内出现混浊,pH变化和微粒增加等现象。这些不溶性微粒沉积在毛细血管中可造成局部循环障碍,引起血管栓塞,产生静脉炎、肉芽肿,并可引起过敏和热原样反应。此外,滴注的速度也可能会导致不良反应的发生。
6、患者个体差异所导致
不同个体由于遗传基因、体内代谢酶、免疫系统及健康状况等有差异,对药物反应也不尽相同。如过敏体质者使用中药注射剂时易发生各种过敏反应。其出现的过敏反应通常与药品质量及用药剂量无关,他们在正常剂量或小于正常剂量的情况下即可发生严重的过敏反应。章兰云[12]报道1例患者肌注柴胡注射液2～3min后发生过敏性休克,经查该患者既往有青霉素过敏史。
此外,生产工艺落后、缺乏上市后再评价机制等等也可能是导致不良反应的原因。
综上所述,中药注射剂引起不良反应的原因众多。因此如何避免不良反应的发生,无论是生产研发或是临床使用都应该引起足够的重视。一要明确中药和中药注射剂自身的特性;二在生产过程中应加强中药注射剂的质量监控并必须经过药理研究,保证用药的安全有效性;三在临床使用中应加强中医中药理论对其指导作用,应注意研究中药注射剂与化学药品的配伍禁忌,把不良反应的可能性尽量降到最低。此外还迫切需要从安全性、有效性、处方的合理性和工艺等方面对其进行上市后的再评价。只有再评价,才可及时找出产生问题的环节并修正问题,这样,引起质量问题和不良反应的不确定因素就可减少。总之,中药注射剂是我国独创的中药新剂型,不要因为不良反应毁了中药注射剂。
参考文献:
[1]周超凡,徐植灵,林育华.中药注射进的回顾和展望.中国中药杂志,2006年12月,31(24):2094-2096.
[2]伍少雄.双黄连注射液7例报道[J].时珍国医国药,2000,11(5):466.
[3]姚新生.天然药物化学[M].3版.北京:人民卫生出版社,2002:174.
[4]陈浩桉,杨卫荣.中药注射液变态反应研究亟待加强[J].中药新药与临床药理,2002,13(5):52.
[5]丁长玲,孙丰润,王玉,等.带过滤装置的注射器对3种中药注射液微粒截留的实验研究[J].中国药房,2005,16(9):662-664.
[6]国家药典委员会.中华人民共和国药典:2部[M].北京:化工出版社,2005.
[7]朱蓓.对中药注射剂说明书内容的思考[J].中国中医药信息杂志,2005,12(1):83-84.
[8]邹干朋,徐亮,刘效栓,等.浅析中药注射剂临床应用、存在的问题及改进途径[J].甘肃中医,2008,21(3):43-44.
[9]辛征骏,王子寿,张华桢.中药注射剂存在问题及解决措施[J].实用中医药杂志,2008年10月,24(10)(总第189期):674-675.
[10]王元梁,赖剑锋.中药注射剂的研究概况及临床应用[J].海峡药学,2005,17(2):16O-163.
[11]中药注射剂不良反应的特点及成因.中华医学研究杂志,2008, 8(3).
[12]章兰云.肌注柴胡致过敏休克1例[J].中国中药杂志,2001,18.