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【摘 要】 目的：探讨药学监护在妊娠合并肺结核治疗中的作用。方法：结合FDA妊娠药物分类、药品说明书和相关研究，为妊娠合并肺结核住院患者制定个体化药学监护计划并实施全程药学监护，通过监护实例探讨药学监护在妊娠合并肺结核患者治疗中的体会。结果：9例妊娠患者中3例顺利生产，4例症状缓解转出重症监护室或出院，2例引产。结论：对妊娠合并肺结核的患者实施药学监护，有助于选用合理、安全、有效的治疗药物，保证妊娠期妇女用药的安全有效。
【关键词】 药学监护； 肺结核；妊娠期
【中图分类号】R521 【文献标志码】 A 【文章编号】1007-8517（2015）11-0092-02
结核病是由结核分枝杆菌引起的慢性传染病，妊娠合并肺结核大约占妊娠妇女的2%～7%。由于妊娠期患者的特殊性，妊娠合并肺结核患者的用药安全是临床的难题。笔者就妊娠合并肺结核患者治疗过程中的药学监护体会进行探讨，现报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选择2013年1月至2014年7月在重症监护室开展药学监护的妊娠合并肺结核患者9例作为研究，包括早孕1例，中孕5例，晚孕3例。
1.2 方法 在对每位妊娠合并肺结核患者开展药学监护的过程中，结合患者的情况确定药物治疗方案、药学监护计划和干预措施，其中药学监护计划包括合理选药、药物疗效、给药剂量和途径、药物疗程、不良反应和药物相互作用，并建立药历。
2 药学监护
2.1 药学监护计划 妊娠合并肺结核患者的药学监护主要涉及抗结核药物的有效性、合理性和妊娠期用药安全性及药物相互作用等问题。
2.2 药学监护要点
2.2.1 抗结核药物的选择 目前普遍认为异烟肼、利福平、对氨基水杨酸和乙胺丁醇对于胎儿较安全[1]，而国外一些机构对患有活动性结核病的孕妇常规使用吡嗪酰胺治疗且未发现任何不良后果。需要注意的是：妊娠期妇女在服用异烟肼时易发生末梢神经炎，需加用维生素B6；妊娠3个月以内禁用利福平；对氨基水杨酸多用于妊娠中晚期患者；吡嗪酰胺有较高肝毒性，妊娠期患者应慎用[2-3]。
实例分析：某患者，32岁，既往因输卵管阻塞行人工受精并胚胎移植成功，本次因发热、气促10余天，加重2天入院。胸CT示双肺可见弥漫分布、大小、密度均匀粟粒结节影，双肺尖及纵膈内可见钙化影，双中下肺可见渗出性斑片影；查体：双肺呼吸音增粗，左下肺闻及细湿啰音，双肺未闻及干啰音；辅查：白细胞计数 5.85×109/L，中性粒细胞率 81%。初步诊断：①急性血行播散性肺结核初治；②G1P0 12+5周宫内双活胎。
药学监护和体会：患者目前为妊娠中期合并血行播散性肺结核，需要使用抗结核药物。根据肺结核诊断和治疗指南，肺结核初治推荐化疗方案为：强化期：异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、链霉素（或乙胺丁醇）每日1次，共2个月；巩固期：异烟肼、利福平每日1次，共4个月。根据FDA妊娠药物分类，乙胺丁醇为B类，异烟肼、利福平和吡嗪酰胺为C类，链霉素为D类。目前已明确对妊娠期影响较小的抗结核药物有异烟肼和乙胺丁醇；虽然临产期使用利福平可能增加新生儿出血的发生率，但普遍认为利福平对人类无明显致畸影响，在妊娠满3个月后可以使用；吡嗪酰胺可在监测肝功的情况下谨慎使用，而链霉素被证实可能导致畸胎并会对胎儿产生耳毒性[4]。因此本例患者强化期抗结核化疗方案可以选择异烟肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺。考虑到异烟肼的神经毒性和妊娠期用药安全性，可加用维生素B6 0.03gqd；考虑到抗结核药物的肝毒性，用药期间应每周至少监测一次肝功能。医生采纳了临床药师的建议，使用异烟肼片0.3gqd、注射用利福平0.45gqd、吡嗪酰胺片1.25gqd、盐酸乙胺丁醇片0.75gqd、维生素B6片0.03gqd，并每三天监测一次肝功能。用药期间患者肝功能未见异常，复查胸CT示双肺病灶部分有融合，于22d后无发热、气促，病情好转出院，出院后继续抗结核治疗并定期随访。因此临床药师在妊娠合并肺结核初治患者的药学监护中应根据指南推荐，结合文献报道和FDA妊娠药物分类，依据患者情况个体化选择抗结核药物。
2.2.2 药物相互作用的监测 抗结核药的相互作用是药学监护的重点。常见的抗结核药中，利福平为非选择性的肝药酶诱导剂，对CYP3A4，CYP2C9，CYP2C19和CYP2B6等均存在诱导作用，对CYP3A4的诱导作用最强[5]；而异烟肼为CYP2C9和CYP2C19等的抑制剂。因此在妊娠合并肺结核患者中的药物相互作用需要特别注意。
实例分析：某患者，21岁，因咳嗽、咳痰、气促三个多月入院。主要诊断：①继发性肺结核初治；②G1P0 25+5周宫内单活胎。临床医师拟采用异烟肼、利福平、乙胺丁醇/吡嗪酰胺四联方案抗结核，使用氨茶碱对症平喘治疗。
药学监护和体会：氨茶碱是茶碱与乙二胺的复盐，其药理作用主要来自茶碱，乙二胺使其水溶性增强，氨茶碱在体内分解为茶碱而起药理作用。异烟肼可导致氨茶碱血药浓度升高，而利福平又可加速氨茶碱的代谢导致药效下降，三者药物相互作用较为复杂。一项前瞻性的对照试验考察了异烟肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺对茶碱药动学的影响，结果发现该组合能诱导茶碱的代谢[6]，因此应尽量避免氨茶碱和异烟肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺联合应用。由于多索茶碱血药浓度较氨茶碱更为稳定[7]，因此建议选用多索茶碱对症平喘治疗。医生采纳建议，使用注射用多索茶碱0.2gqd对症平喘治疗。12d后患者未感气促，咳嗽、咳痰症状好转出院。
3 结果
3例晚孕妇女均顺利生产，产妇生命体征平稳，新生儿未见明显异常；5例中孕妇女中2例因病情过重引产，3例症状好转出院；1例早孕妇女症状好转后转出重症监护室。
4 讨论
妊娠合并肺结核在妊娠妇女中较为常见，其原因主要是妊娠期妇女体内发生代谢改变，从而降低其免疫力，有利于结核杆菌的生长和繁殖。妊娠合并肺结核的主要特点有：①肺结核好发于妊娠早期；②结核分枝杆菌易播散而引起肺外结核；③由于妊娠期妇女多放弃胸片检查，因此误诊率和延误率较高；④肺结核导致胎儿早产率和死亡率较高。另外妊娠期患者的用药也是一大难题，临床药师可通过查询FDA妊娠用药分类、药品说明书和搜索相关文献等方法协助临床医师选择合理、安全、有效的治疗药物，同时应加强药学监护，保证妊娠期妇女用药的安全有效，提高胎儿存活率，降低致畸的可能性。
参考文献
[1]蒋式时，邵守进，陶如风.妊娠期哺乳期用药医师案头参考[M].2版.北京：人民卫生出版社，2010：775-782.
[2]Lordi GM， Reichman LB. Treatment of tuberculosis[J]. American Family Physician，1991，44（1）：219-224.
[3]中华医学会 编著.临床诊疗指南结核病分册[M].1版.北京：人民卫生出版社，2009：64-79.
[4]Loto OM， Awowole I. Tuberculosis in pregnancy： a review[J]. Journal of Pregnancy，2012，2012：1-7.
[5]张洁，谭浩.利福平与其他药物相互作用研究进展[J].天津药学，2009，21（1）：69-71.
[6]Ahn HC， Lee YC. The clearance of theophylline is increased during the initial period of tuberculosis treatment[J]. Int J Tuberc Lung Dis，2003，7（6）：587-591.
[7]Page CP. Doxofylline：A “Novofylline”[J]. Pulm Pharmacol Ther，2010，23（4）：231-234.
（收稿日期：2015.04.19）
【关键词】 药学监护； 肺结核；妊娠期
【中图分类号】R521 【文献标志码】 A 【文章编号】1007-8517（2015）11-0092-02
结核病是由结核分枝杆菌引起的慢性传染病，妊娠合并肺结核大约占妊娠妇女的2%～7%。由于妊娠期患者的特殊性，妊娠合并肺结核患者的用药安全是临床的难题。笔者就妊娠合并肺结核患者治疗过程中的药学监护体会进行探讨，现报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选择2013年1月至2014年7月在重症监护室开展药学监护的妊娠合并肺结核患者9例作为研究，包括早孕1例，中孕5例，晚孕3例。
1.2 方法 在对每位妊娠合并肺结核患者开展药学监护的过程中，结合患者的情况确定药物治疗方案、药学监护计划和干预措施，其中药学监护计划包括合理选药、药物疗效、给药剂量和途径、药物疗程、不良反应和药物相互作用，并建立药历。
2 药学监护
2.1 药学监护计划 妊娠合并肺结核患者的药学监护主要涉及抗结核药物的有效性、合理性和妊娠期用药安全性及药物相互作用等问题。
2.2 药学监护要点
2.2.1 抗结核药物的选择 目前普遍认为异烟肼、利福平、对氨基水杨酸和乙胺丁醇对于胎儿较安全[1]，而国外一些机构对患有活动性结核病的孕妇常规使用吡嗪酰胺治疗且未发现任何不良后果。需要注意的是：妊娠期妇女在服用异烟肼时易发生末梢神经炎，需加用维生素B6；妊娠3个月以内禁用利福平；对氨基水杨酸多用于妊娠中晚期患者；吡嗪酰胺有较高肝毒性，妊娠期患者应慎用[2-3]。
实例分析：某患者，32岁，既往因输卵管阻塞行人工受精并胚胎移植成功，本次因发热、气促10余天，加重2天入院。胸CT示双肺可见弥漫分布、大小、密度均匀粟粒结节影，双肺尖及纵膈内可见钙化影，双中下肺可见渗出性斑片影；查体：双肺呼吸音增粗，左下肺闻及细湿啰音，双肺未闻及干啰音；辅查：白细胞计数 5.85×109/L，中性粒细胞率 81%。初步诊断：①急性血行播散性肺结核初治；②G1P0 12+5周宫内双活胎。
药学监护和体会：患者目前为妊娠中期合并血行播散性肺结核，需要使用抗结核药物。根据肺结核诊断和治疗指南，肺结核初治推荐化疗方案为：强化期：异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、链霉素（或乙胺丁醇）每日1次，共2个月；巩固期：异烟肼、利福平每日1次，共4个月。根据FDA妊娠药物分类，乙胺丁醇为B类，异烟肼、利福平和吡嗪酰胺为C类，链霉素为D类。目前已明确对妊娠期影响较小的抗结核药物有异烟肼和乙胺丁醇；虽然临产期使用利福平可能增加新生儿出血的发生率，但普遍认为利福平对人类无明显致畸影响，在妊娠满3个月后可以使用；吡嗪酰胺可在监测肝功的情况下谨慎使用，而链霉素被证实可能导致畸胎并会对胎儿产生耳毒性[4]。因此本例患者强化期抗结核化疗方案可以选择异烟肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺。考虑到异烟肼的神经毒性和妊娠期用药安全性，可加用维生素B6 0.03gqd；考虑到抗结核药物的肝毒性，用药期间应每周至少监测一次肝功能。医生采纳了临床药师的建议，使用异烟肼片0.3gqd、注射用利福平0.45gqd、吡嗪酰胺片1.25gqd、盐酸乙胺丁醇片0.75gqd、维生素B6片0.03gqd，并每三天监测一次肝功能。用药期间患者肝功能未见异常，复查胸CT示双肺病灶部分有融合，于22d后无发热、气促，病情好转出院，出院后继续抗结核治疗并定期随访。因此临床药师在妊娠合并肺结核初治患者的药学监护中应根据指南推荐，结合文献报道和FDA妊娠药物分类，依据患者情况个体化选择抗结核药物。
2.2.2 药物相互作用的监测 抗结核药的相互作用是药学监护的重点。常见的抗结核药中，利福平为非选择性的肝药酶诱导剂，对CYP3A4，CYP2C9，CYP2C19和CYP2B6等均存在诱导作用，对CYP3A4的诱导作用最强[5]；而异烟肼为CYP2C9和CYP2C19等的抑制剂。因此在妊娠合并肺结核患者中的药物相互作用需要特别注意。
实例分析：某患者，21岁，因咳嗽、咳痰、气促三个多月入院。主要诊断：①继发性肺结核初治；②G1P0 25+5周宫内单活胎。临床医师拟采用异烟肼、利福平、乙胺丁醇/吡嗪酰胺四联方案抗结核，使用氨茶碱对症平喘治疗。
药学监护和体会：氨茶碱是茶碱与乙二胺的复盐，其药理作用主要来自茶碱，乙二胺使其水溶性增强，氨茶碱在体内分解为茶碱而起药理作用。异烟肼可导致氨茶碱血药浓度升高，而利福平又可加速氨茶碱的代谢导致药效下降，三者药物相互作用较为复杂。一项前瞻性的对照试验考察了异烟肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺对茶碱药动学的影响，结果发现该组合能诱导茶碱的代谢[6]，因此应尽量避免氨茶碱和异烟肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺联合应用。由于多索茶碱血药浓度较氨茶碱更为稳定[7]，因此建议选用多索茶碱对症平喘治疗。医生采纳建议，使用注射用多索茶碱0.2gqd对症平喘治疗。12d后患者未感气促，咳嗽、咳痰症状好转出院。
3 结果
3例晚孕妇女均顺利生产，产妇生命体征平稳，新生儿未见明显异常；5例中孕妇女中2例因病情过重引产，3例症状好转出院；1例早孕妇女症状好转后转出重症监护室。
4 讨论
妊娠合并肺结核在妊娠妇女中较为常见，其原因主要是妊娠期妇女体内发生代谢改变，从而降低其免疫力，有利于结核杆菌的生长和繁殖。妊娠合并肺结核的主要特点有：①肺结核好发于妊娠早期；②结核分枝杆菌易播散而引起肺外结核；③由于妊娠期妇女多放弃胸片检查，因此误诊率和延误率较高；④肺结核导致胎儿早产率和死亡率较高。另外妊娠期患者的用药也是一大难题，临床药师可通过查询FDA妊娠用药分类、药品说明书和搜索相关文献等方法协助临床医师选择合理、安全、有效的治疗药物，同时应加强药学监护，保证妊娠期妇女用药的安全有效，提高胎儿存活率，降低致畸的可能性。
参考文献
[1]蒋式时，邵守进，陶如风.妊娠期哺乳期用药医师案头参考[M].2版.北京：人民卫生出版社，2010：775-782.
[2]Lordi GM， Reichman LB. Treatment of tuberculosis[J]. American Family Physician，1991，44（1）：219-224.
[3]中华医学会 编著.临床诊疗指南结核病分册[M].1版.北京：人民卫生出版社，2009：64-79.
[4]Loto OM， Awowole I. Tuberculosis in pregnancy： a review[J]. Journal of Pregnancy，2012，2012：1-7.
[5]张洁，谭浩.利福平与其他药物相互作用研究进展[J].天津药学，2009，21（1）：69-71.
[6]Ahn HC， Lee YC. The clearance of theophylline is increased during the initial period of tuberculosis treatment[J]. Int J Tuberc Lung Dis，2003，7（6）：587-591.
[7]Page CP. Doxofylline：A “Novofylline”[J]. Pulm Pharmacol Ther，2010，23（4）：231-234.
（收稿日期：2015.04.19）