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摘 要：丙型肝炎是一种感染率较高，危害性较大的疾病。随着分子生物学与流行病学的发展，越来越多的研究证实丙型肝炎与肝细胞肝癌存在密切相关性。对丙型肝炎病毒与肝癌发病关系的研究进度作一综述。
关键词：HCV；肝癌；研究进展
中图分类号：735.7文献标识码：A文章编号：1673-2197（2008）09-0125-02
全球丙型肝炎的感染率为3%，估计约有1.7亿人感染丙型肝炎病毒(Hapatitis C virus，HCV)。在我国一般人群抗HCV阳性率为3.2%，丙型肝炎患者约4000万，即每30个人中就有一名丙肝患者。随着分子生物学与流行病学的发展，国内外研究已证实丙型肝炎是肝细胞肝癌(Hapatitis C carcinoma，HCC)的重要病因。
1 HCV的结构和分型
HCV病毒体呈球形，直径小于80mm，是一线状单股正链RNA病毒，全长约9600个氨基酸，顺次由5’-非编码区（5’-noncoding region，NCR）、长开放读码框架（open reading frame，ORF）和3’-非编码区（3’-noncoding region，NCR）组成。ORF基因组排列顺序为5’-C-E1-E2/NS1-NS2-NS3-NS4-NS5-3’，其中C区（核心区）和E区（包膜区）为结构区基因，NS2、NS3、NS4、NS5则为非结构区基因。ORF能编码一长约3014个氨基酸的多聚蛋白前体，可经宿主细胞或病毒自身蛋白酶作用后，裂解成3种各自独立的病毒结构蛋白：分别为：①C区对应的核心蛋白（19kD）；②E1和E2区对应的包膜糖蛋白（E1：33kD和E2：72kD）；③NS2、NS3、NS4、NS5对应的4种非结构蛋白（分子量分别为23kD、52kD、60kD、116kD）［1］。
广泛接受的分型是Simmoonds分型法。迄今为止，已发现HCV的主要基因型有11个，亚型有70余个。该系统根据核苷酸同型程度，将HCV分为6个主要基因型即1～6型，各型又由若干亚型即a～c组成。HCV基因型1、2、3为世界范围分布，但各型的分布存在明显地理差异。这一分布并不是不变的，随着感染率的增加，移民、传播方式的改变(从输血传播转变为静脉药瘾者感染)，在一个国家或地区病毒的基因型和亚型的分布会有相应的改变［2］。
在中国大陆以1b和2a两型占优势，大陆南方城市1b型占90%以上，北方城市2a型占46%～70%。一些调查显示基因型lb与严重肝病及HCC相关，意大利Sondrio医院的Roffi等进行了“评估HCV的基因型对肝病临床转归的影响”的研究。该项研究虽未证实1b基因型是肝细胞癌的独立危险因素。但研究者的结论是，基因型1b与不良预后相关，这很可能是因为该基因型导致肝硬化，其结果导致HCC的发生［3］。
2 HCV与肝癌病因关系的流行学证据
丙型肝炎病毒是造成慢性肝炎、肝硬化及肝癌的重要原因之一［4］。据流行病学文献报道，慢性丙肝20年内发生肝硬化的危险率达10%，30年内达20%。美国疾病控制中心调查显示，丙型肝炎肝硬化患者中每年肝癌发生率达1%～4%。凡丙型肝炎反复活动，血清转氨酶水平经常或持续不正常，病毒多次变异的患者则容易促进肝硬变的发生。根据国际癌症研究机构发布的资料，全球因感染病毒患上乙型和丙型肝炎的患者中3％到5％的人有可能在若干年后患肝癌。国外报道，美国及西欧的原发性肝细胞癌(HCC)患者中45％～69％与丙肝病毒感染有关。当然也有不同的观点，高纪东等人的对照实验提示HCV感染为HCC发生的危险因素。但其实验中的14例anti-HCV阳性病人无一例外均伴乙型肝炎感染标志，推测HCV感染本身可能不足以引起肝细胞癌变，但可与HBV感染产生协同致癌作用。因此，他们认为在中国北方地区，HCV感染是HCC发生的一个重要的辅助因素［5］。战淑慧等的研究同样显示虽然乙肝病毒(Hapatitis B virus，HBV)感染仍是HCC发病的主要因素，但肝癌患者中HCV的感染率也较高，提示HCV感染可能也是肝细胞癌发生的原因之一，但不是主要因素［6］。在我国约1／12缺乏乙肝病毒免疫标志的肝癌发生，可能与丙肝病毒感染有关。
3 HCV的致瘤机制
有学者对我国河北某县成年人经输血途径HCV感染者的远期追踪调查结果表明，丙肝病毒感染后的慢性化率达90%以上，较乙型肝炎病毒的慢性率更高，肝硬化更快［7］，又由于HCV感染后多数无明显症状，不易早期诊断和治疗，致使患者在亚临床状态下病情缓慢加重，至出现临床症状时常已有肝纤维化和肝硬化。目前研究HCV感染后，首先造成肝细胞损伤，引起病程慢性化，超过50%的HCV感染者为慢性，最后导致肝组织纤维化、肝硬化，甚至肝癌。
3.1 肝细胞损伤
包括：①HCV直接杀伤作用：HCV在肝细胞内复制，干扰细胞内大分子的合成，增加溶酶体膜的通透性而引起细胞病变；另外，HCV表达产物（蛋白）对肝细胞有毒性作用，在体外表达HCV某些蛋白（如包膜蛋白）时，发现它们对宿主菌或细胞有毒性作用；②宿主免疫因素：已证实肝组织内存在HCV特异性细胞毒性T淋巴细胞（CTL），可攻击HCV感染的肝细胞。另外，CD4+Th细胞被致敏后分泌的细胞因子，在协助清除的同时，也导致了免疫损伤；③自身免疫：HCV感染者常伴有自身免疫改变；④细胞调亡：HCV感染肝细胞内有较大量Fas表达，同时，HCV激活CTL表达FasL，Fas和FasL是一对诱导细胞调亡的膜蛋白分子，二者结合导致细胞调亡［8］。有研究显示，HCV感染后的肝损伤并非HCV在肝细胞内直接繁殖作用的结果而可能由免疫损伤所致，且HCV感染者体内存在多种自身抗体，HCV感染可诱导自身免疫反应，而这种免疫反应与疾病的严重程度，病程长短有关［9］。另外，HCV感染后由机体产生针对HCV抗原的特异性CTL免疫应答，其质量和数量在清除病毒感染和阻止感染慢性化中起关键作用。研究发现，慢性丙型肝炎患者HCV-CTL活性值明显低于常人。CTL的免疫功能低下导致病毒持续感染，最终发生肝癌［10］。
3.2 其它致瘤机制
最近有研究发现HCV NS3蛋白与肝癌的发生密切相关，HCV NS3蛋白抑制活性caspase3的表达从而抑制细胞调亡，提示HCV NS3可能通过抑制细胞调亡促使肿瘤形成［11］。又有研究提示NS4B对肝细胞有增殖作用，其机制可能与促进细胞周期G1/S期鉴定控点的重要的正向调控因子（cyclinD1）的表达，促进DNA合成增加相关，而NS4B促进肝细胞增殖，干扰正常细胞周期，可能在丙型肝炎致癌机制中起一定作用［12］。任勇亚在研究HCV核心蛋白激活诱导型一氧化氮合成酶(iNOS)表达，造成DNA的损伤作用的研究实验中，阐明了HCV感染的转基因小鼠肝细胞中iNOS的表达，导致NO的过量生成，进而引发DNA双链断裂现象，造成对基因组DNA的损伤，由此证明HCV可能在肝癌的发生和进展过程中都发挥了重要作用［13］。
另外，丙肝病毒还可能通过其它未知机制促使肿瘤形成。
参考文献：
［1］ Sarrazi NC. Diagnosis of hepatitis C：update 2004［J］.Journal of Gastroenterology and Hepatology，2004，（19）：88.
［2］ Hepatology Unit，TheranosticsR&D and Department of Medical Affairs，InnogeneticsNV［J］. Hepatitis B and C genotyping：methodologies and implications for patient management.Journal of Gastroenterology and Hepatology，2004，（19）：329-337.
［3］ Roffi L，Redaelli A，Colloredo G. Outcome of liver disease in a large cohort of histologicallyproven chronic hepatitis C：influence of HCV genotype［J］. Eur JGastroenterolHepatol，2001，（13）：501-506.
［4］ 王迪，张雪，杨复华，等.丙型肝炎病毒蛋白的分子生物学研究进展［J］.中国病毒学，2004，10(5)：526-530.
［5］ 高纪东，邵永孚，许杨，等.中国北方肝细胞癌与乙肝病毒感染的紧密关联性［J］.中华肝胆外科，2004，10（6）：363-365.
［6］ 战淑慧，子术宁，宣世英，等.肝癌组织、癌旁组织中HBsAg，HCV抗原表达与T细胞亚群及NK活性的相关性研究［J］.临床肝胆病，2005，21（6）：366-367.
［7］ 樊文梅，朱万孚，张勇，等.河北某县农村单采血浆还输血细胞献血员丙型肝炎病毒感染的追踪调查［J］.中华医学，2004，184（5）：392-394.
［8］ 彭文伟主编，李兰鹃，乔光彦副主编.传染病学（第6版）［M］.北京：人民卫生出版社，2007：25-26.
［9］ 李颖，刘沛，王雪莲，等.慢性丙型肝炎患者自身抗体检测的临床意义［J］.肝脏，2007，（2）：17-19.
［10］ 孙丽杰，于建武，李树臣，等. 丙型肝炎病毒特异性细胞毒性T淋巴细胞功能的研究［J］.肝脏，2007，（4）：87-90.
［11］ 孙树燕，郭慧，李波等.丙型肝炎病毒NS3蛋白对血清饥饿诱导QSG7701细胞调亡的影响［J］.中华肝脏，2007，（7）：540-541.
［12］ 杨春，李昌平，陈枫，等.丙型肝炎病毒NS4B对lo2肝细胞周期及 cyclinD1表达的影响［J］.实用肝脏病，2008，11（1）：14-16.
［13］ 任勇亚.丙型肝炎病毒核心蛋白激活iNOS表达对DNA的损伤作用研究［J］.军事医学科学院院刊，2006，12(16)：537-540.
（责任编辑：陈涌涛）
关键词：HCV；肝癌；研究进展
中图分类号：735.7文献标识码：A文章编号：1673-2197（2008）09-0125-02
全球丙型肝炎的感染率为3%，估计约有1.7亿人感染丙型肝炎病毒(Hapatitis C virus，HCV)。在我国一般人群抗HCV阳性率为3.2%，丙型肝炎患者约4000万，即每30个人中就有一名丙肝患者。随着分子生物学与流行病学的发展，国内外研究已证实丙型肝炎是肝细胞肝癌(Hapatitis C carcinoma，HCC)的重要病因。
1 HCV的结构和分型
HCV病毒体呈球形，直径小于80mm，是一线状单股正链RNA病毒，全长约9600个氨基酸，顺次由5’-非编码区（5’-noncoding region，NCR）、长开放读码框架（open reading frame，ORF）和3’-非编码区（3’-noncoding region，NCR）组成。ORF基因组排列顺序为5’-C-E1-E2/NS1-NS2-NS3-NS4-NS5-3’，其中C区（核心区）和E区（包膜区）为结构区基因，NS2、NS3、NS4、NS5则为非结构区基因。ORF能编码一长约3014个氨基酸的多聚蛋白前体，可经宿主细胞或病毒自身蛋白酶作用后，裂解成3种各自独立的病毒结构蛋白：分别为：①C区对应的核心蛋白（19kD）；②E1和E2区对应的包膜糖蛋白（E1：33kD和E2：72kD）；③NS2、NS3、NS4、NS5对应的4种非结构蛋白（分子量分别为23kD、52kD、60kD、116kD）［1］。
广泛接受的分型是Simmoonds分型法。迄今为止，已发现HCV的主要基因型有11个，亚型有70余个。该系统根据核苷酸同型程度，将HCV分为6个主要基因型即1～6型，各型又由若干亚型即a～c组成。HCV基因型1、2、3为世界范围分布，但各型的分布存在明显地理差异。这一分布并不是不变的，随着感染率的增加，移民、传播方式的改变(从输血传播转变为静脉药瘾者感染)，在一个国家或地区病毒的基因型和亚型的分布会有相应的改变［2］。
在中国大陆以1b和2a两型占优势，大陆南方城市1b型占90%以上，北方城市2a型占46%～70%。一些调查显示基因型lb与严重肝病及HCC相关，意大利Sondrio医院的Roffi等进行了“评估HCV的基因型对肝病临床转归的影响”的研究。该项研究虽未证实1b基因型是肝细胞癌的独立危险因素。但研究者的结论是，基因型1b与不良预后相关，这很可能是因为该基因型导致肝硬化，其结果导致HCC的发生［3］。
2 HCV与肝癌病因关系的流行学证据
丙型肝炎病毒是造成慢性肝炎、肝硬化及肝癌的重要原因之一［4］。据流行病学文献报道，慢性丙肝20年内发生肝硬化的危险率达10%，30年内达20%。美国疾病控制中心调查显示，丙型肝炎肝硬化患者中每年肝癌发生率达1%～4%。凡丙型肝炎反复活动，血清转氨酶水平经常或持续不正常，病毒多次变异的患者则容易促进肝硬变的发生。根据国际癌症研究机构发布的资料，全球因感染病毒患上乙型和丙型肝炎的患者中3％到5％的人有可能在若干年后患肝癌。国外报道，美国及西欧的原发性肝细胞癌(HCC)患者中45％～69％与丙肝病毒感染有关。当然也有不同的观点，高纪东等人的对照实验提示HCV感染为HCC发生的危险因素。但其实验中的14例anti-HCV阳性病人无一例外均伴乙型肝炎感染标志，推测HCV感染本身可能不足以引起肝细胞癌变，但可与HBV感染产生协同致癌作用。因此，他们认为在中国北方地区，HCV感染是HCC发生的一个重要的辅助因素［5］。战淑慧等的研究同样显示虽然乙肝病毒(Hapatitis B virus，HBV)感染仍是HCC发病的主要因素，但肝癌患者中HCV的感染率也较高，提示HCV感染可能也是肝细胞癌发生的原因之一，但不是主要因素［6］。在我国约1／12缺乏乙肝病毒免疫标志的肝癌发生，可能与丙肝病毒感染有关。
3 HCV的致瘤机制
有学者对我国河北某县成年人经输血途径HCV感染者的远期追踪调查结果表明，丙肝病毒感染后的慢性化率达90%以上，较乙型肝炎病毒的慢性率更高，肝硬化更快［7］，又由于HCV感染后多数无明显症状，不易早期诊断和治疗，致使患者在亚临床状态下病情缓慢加重，至出现临床症状时常已有肝纤维化和肝硬化。目前研究HCV感染后，首先造成肝细胞损伤，引起病程慢性化，超过50%的HCV感染者为慢性，最后导致肝组织纤维化、肝硬化，甚至肝癌。
3.1 肝细胞损伤
包括：①HCV直接杀伤作用：HCV在肝细胞内复制，干扰细胞内大分子的合成，增加溶酶体膜的通透性而引起细胞病变；另外，HCV表达产物（蛋白）对肝细胞有毒性作用，在体外表达HCV某些蛋白（如包膜蛋白）时，发现它们对宿主菌或细胞有毒性作用；②宿主免疫因素：已证实肝组织内存在HCV特异性细胞毒性T淋巴细胞（CTL），可攻击HCV感染的肝细胞。另外，CD4+Th细胞被致敏后分泌的细胞因子，在协助清除的同时，也导致了免疫损伤；③自身免疫：HCV感染者常伴有自身免疫改变；④细胞调亡：HCV感染肝细胞内有较大量Fas表达，同时，HCV激活CTL表达FasL，Fas和FasL是一对诱导细胞调亡的膜蛋白分子，二者结合导致细胞调亡［8］。有研究显示，HCV感染后的肝损伤并非HCV在肝细胞内直接繁殖作用的结果而可能由免疫损伤所致，且HCV感染者体内存在多种自身抗体，HCV感染可诱导自身免疫反应，而这种免疫反应与疾病的严重程度，病程长短有关［9］。另外，HCV感染后由机体产生针对HCV抗原的特异性CTL免疫应答，其质量和数量在清除病毒感染和阻止感染慢性化中起关键作用。研究发现，慢性丙型肝炎患者HCV-CTL活性值明显低于常人。CTL的免疫功能低下导致病毒持续感染，最终发生肝癌［10］。
3.2 其它致瘤机制
最近有研究发现HCV NS3蛋白与肝癌的发生密切相关，HCV NS3蛋白抑制活性caspase3的表达从而抑制细胞调亡，提示HCV NS3可能通过抑制细胞调亡促使肿瘤形成［11］。又有研究提示NS4B对肝细胞有增殖作用，其机制可能与促进细胞周期G1/S期鉴定控点的重要的正向调控因子（cyclinD1）的表达，促进DNA合成增加相关，而NS4B促进肝细胞增殖，干扰正常细胞周期，可能在丙型肝炎致癌机制中起一定作用［12］。任勇亚在研究HCV核心蛋白激活诱导型一氧化氮合成酶(iNOS)表达，造成DNA的损伤作用的研究实验中，阐明了HCV感染的转基因小鼠肝细胞中iNOS的表达，导致NO的过量生成，进而引发DNA双链断裂现象，造成对基因组DNA的损伤，由此证明HCV可能在肝癌的发生和进展过程中都发挥了重要作用［13］。
另外，丙肝病毒还可能通过其它未知机制促使肿瘤形成。
参考文献：
［1］ Sarrazi NC. Diagnosis of hepatitis C：update 2004［J］.Journal of Gastroenterology and Hepatology，2004，（19）：88.
［2］ Hepatology Unit，TheranosticsR&D and Department of Medical Affairs，InnogeneticsNV［J］. Hepatitis B and C genotyping：methodologies and implications for patient management.Journal of Gastroenterology and Hepatology，2004，（19）：329-337.
［3］ Roffi L，Redaelli A，Colloredo G. Outcome of liver disease in a large cohort of histologicallyproven chronic hepatitis C：influence of HCV genotype［J］. Eur JGastroenterolHepatol，2001，（13）：501-506.
［4］ 王迪，张雪，杨复华，等.丙型肝炎病毒蛋白的分子生物学研究进展［J］.中国病毒学，2004，10(5)：526-530.
［5］ 高纪东，邵永孚，许杨，等.中国北方肝细胞癌与乙肝病毒感染的紧密关联性［J］.中华肝胆外科，2004，10（6）：363-365.
［6］ 战淑慧，子术宁，宣世英，等.肝癌组织、癌旁组织中HBsAg，HCV抗原表达与T细胞亚群及NK活性的相关性研究［J］.临床肝胆病，2005，21（6）：366-367.
［7］ 樊文梅，朱万孚，张勇，等.河北某县农村单采血浆还输血细胞献血员丙型肝炎病毒感染的追踪调查［J］.中华医学，2004，184（5）：392-394.
［8］ 彭文伟主编，李兰鹃，乔光彦副主编.传染病学（第6版）［M］.北京：人民卫生出版社，2007：25-26.
［9］ 李颖，刘沛，王雪莲，等.慢性丙型肝炎患者自身抗体检测的临床意义［J］.肝脏，2007，（2）：17-19.
［10］ 孙丽杰，于建武，李树臣，等. 丙型肝炎病毒特异性细胞毒性T淋巴细胞功能的研究［J］.肝脏，2007，（4）：87-90.
［11］ 孙树燕，郭慧，李波等.丙型肝炎病毒NS3蛋白对血清饥饿诱导QSG7701细胞调亡的影响［J］.中华肝脏，2007，（7）：540-541.
［12］ 杨春，李昌平，陈枫，等.丙型肝炎病毒NS4B对lo2肝细胞周期及 cyclinD1表达的影响［J］.实用肝脏病，2008，11（1）：14-16.
［13］ 任勇亚.丙型肝炎病毒核心蛋白激活iNOS表达对DNA的损伤作用研究［J］.军事医学科学院院刊，2006，12(16)：537-540.
（责任编辑：陈涌涛）