论文部分内容阅读
【摘要】 目的 探讨环磷腺苷葡胺（MAC）联合培哚普利治疗慢性充血性心力衰竭（CHF）患者的疗效及对血浆miR-423-5p、氨基末端脑钠肽前体（NT-proBNP）及血清白细胞介素-6（IL-6）水平的影响。 方法 选取中国人民解放军第七十二集团军医院CHF患者108例，采用随机数字表法分为治疗组和对照组各54例，治疗组采用基础治疗+MAC+培哚普利治疗，对照组采用基础治疗+MAC治疗;对比两组治疗前后的左心室射血分数（LVEF）、左心室舒张末期内径（LVEDD）、左心室收缩末期内径（LVESD）、血浆miR-423-5p、NT-proBNP及血清IL-6水平及临床疗效。 结果 治疗后，治疗组的LVEF水平显著的高于对照组（t=3.26，P < 0.05），LVEDD、LVESD测定值显著低于对照组（t=-3.10，-3.53，P < 0.05）;治疗组的血浆miR-423-5p、NT-proBNP及血清IL-6水平显著低于对照组（t=-3.42，-7.15，P < 0.05）;治疗组患者的临床疗效优于对照组，差异具有统计学意义（z=-2.02，P < 0.05）。 结论 MAC联合培哚普利治疗CHF患者能更有效的改善患者的心功能、降低血浆miR-423-5p、NT-proBNP及血清IL-6水平。
【关键词】 环磷腺苷葡胺;培哚普利;慢性充血性心力衰竭;miR-423-5p;氨基末端脑钠肽前体;白细胞介素-6
慢性充血性心力衰竭（CHF）属于临床常见的心血管疾病，目前认为CHF发生机制极为复杂，体内细胞因子紊乱、神经内分泌系统激活等均会造成疾病发生[1]。目前CHF最为主要的治疗为药物综合治疗，环磷腺苷葡胺（MAC）属于合成的环磷腺苷衍生物，可以改善心力衰竭患者心脏功能，近年来研究证实血管紧张素转换酶抑制药物在CHF治疗中效果显著，可以延缓患者心室重构，降低患者死亡率，但是临床对于两种药物联合应用效果报道相对少见[2]。本研究观察MAC联合培哚普利治疗CHF临床疗效，以及对血浆miR-423-5p、氨基末端脑钠肽前体（NT-proBNP）及血清白细胞介素-6（IL-6）水平的影响。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选取中国人民解放军第七十二集团军医院2016年1月至2016年12月确诊的108例CHF患者作为研究对象，采用随机数字表法分为治疗组和对照组各54例。治疗组，男30例、女24例;年龄52～79岁，平均（64.16±8.49）岁，体质量指数（BMI）（22.61±2.42）kg/m2，纽约心脏病协会（NYHA）分级：Ⅱ级13例、Ⅲ级27例、Ⅳ级14例;原发疾病包括高血压性心脏病22例、心脏瓣膜疾病16例、扩张型心肌病11例、其他5例。对照组，男28例、女26例;年龄49～79岁，平均（63.78±9.21）岁，BMI （22.31±2.74） kg/m2，NYHA分级：Ⅱ级15例、Ⅲ级25例、Ⅳ级14例;原发疾病：高血压性心脏病25例、心脏瓣膜疾病12例、扩张型心肌病14例、其他3例。两组患者的年龄、性别、BMI、NYHA分级及原发疾病构成比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。纳入标准：（1）CHF患者的诊断标准参考《慢性心力衰竭诊断和治疗指南（ESC2016版）》中的标准[4];（2）年龄≤79岁;（3）NYHA分级：Ⅱ级～Ⅳ级;（4）本研究获得医学伦理委员会的批准、获得患者的知情同意。排除标准：（1）急性心肌梗死、心脏起搏器置入患者;（2）具有免疫功能缺陷者;（3）肺气肿、慢性阻塞性肺部疾病患者;（4）贫血;（5）严重的营养不良;（6）合并其他系统重大疾病。
1.2 方法 所有患者给予基础治疗，包括吸氧、应用利尿药物、洋地黄类药物等治疗，同时积极治疗患者原发疾病。对照组采用基础治疗+MAC（无锡凯夫制药有限公司，药品批号：20150611）90-180 mg加入5%葡萄糖注射液250 mL静脉滴注治疗，1次/d，治疗3个月后观察治疗效果。治疗组采用基础治疗+MAC+培哚普利（天津施维雅制药有限公司生产，药品批号：20160113）治疗，其中基础治疗和MAC治疗同对照组，口服培哚普利4 mg/d，顿服，治疗3个月后观察治疗效果。观察治疗前后左心室射血分数（LVEF）、左心室舒张末期内径（LVEDD）、左心室收缩末期内径（LVESD）、血浆miR-423-5p、NT-proBNP及血清IL-6水平。临床疗效：参照纽约心脏病协会（NYHA）分级，显效：心功能改善2级以上或心功能恢复分级为1级;有效：心功能改善1级;无效：心功能改善不足1级或心力衰竭加重。抽取患者空腹静脉血5 mL，离心后分离血清待检，采用罗氏电化学发光法测定NT-proBNP和IL-6水平，试剂盒由杭州博日科技有限公司提供，严格按照试剂盒说明书进行操作。采用qRT-PCR法测定miR-423-5p，严格按照说明书提取miRNAs，利用微量分光光度计测定OD260/OD280比值，反转录后加入反应液，在PCR仪器中合成cDNA，在反应条件下进行扩增反应后测定其浓度变化。
1.3 统计学处理 采用SPSS16.0版进行统计学分析，计量数据表述采用（x±s）表示，组间比较采用t检验;计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验或秩和检验;P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组患者的心功能指标比较 治疗后，治疗组的LVEF水平显著的高于对照组（P < 0.05），LVEDD、LVESD测定显著低于对照组（P < 0.05），見表1。
2.2 两组CHF患者的血浆miR-423-5p、NT-proBNP及IL-6水平比较 治疗后，治疗组的血浆miR-423-5p、NT-proBNP及血清IL-6水平显著低于对照组（P < 0.05），见表2。 2.3 两组不同治疗方法CHF患者的临床效果比较 治疗组显效25例（46.32%）、有效25例（46.28%）、无效4（7.41%），对照组显效16例（29.63%）、有效29例（53.74%）、无效9例（16.67%），两组疗效分布比较，差异具有统计学意义（z=-2.02，P < 0.05）。
3 讨论
心力衰竭的发生主要是长期的心肌缺血造成心室肌细胞重塑，缺血区域心肌细胞出现凋亡和坏死，非缺血区域心肌细胞则出现代偿性的增生和肥大，心肌供血出现不足，体内代谢产物不断集聚造成心脏各种损伤，运动同步性失衡，常会诱发心律失常发生，严重的可能导致心源性猝死[3-4]。此外心肌细胞损伤导致心室重塑激活了体内神经体液调节系统失衡，交感神经兴奋性升高，患者心肌细胞耗氧量增加，体内形成恶性循环，重构的心室肌细胞缺血加重，最终导致患者病情持续发展[5]。
本研究采用了MAC联合培哚普利进行综合治疗，可以增强体内环磷酸腺苷脂溶性与细胞内的环磷酸腺苷浓度，对于心肌收缩能力具有增强作用，促进了体内心肌细胞的收缩，改善心肌细胞代谢过程，增强了每搏输出量，改善了心肌细胞的代谢过程[6-7]。培哚普利则是血管紧张素转换酶抑制药物，具有抑制交感神经兴奋、扩张血管的作用，对体内肾脏-血管紧张素-醛固酮系统具有抑制作用，降低了交感神经兴奋性和体内儿茶酚按类物质释放增多，减轻了外周血管阻力[8]。miR-423-5p是一种与动脉粥样硬化密切相关的重要标志物[9]，NT-proBNP及血清IL-6水平在心力衰竭中的诊断已被公认。此外培哚普利还可以减少体内醛固酮产生，减少了体内水钠潴留，减轻心脏前负荷，而且不会对体内代谢产生副作用，延缓了疾病进展，有学者研究报道培哚普利可以导致人体内血浆耦联因子6下降和升高前列环素浓度发挥有益作用，且伴随着应用时间和应用剂量的变化而发生变化[10-11]。
本研究显示，采用MAC联合培哚普利治疗CHF患者可以改善患者心脏功能，同时可以减轻患者体内炎症反应程度，提升总有效率，为临床合理寻求更为可靠的治疗方法提供依据，但由于本研究纳入患者数量有限，也未能对患者开展长期随访观察，还有待进一步开展多中心大样本量、随机性试验进行深入分析。
参考文献
[1] 崔振川，王宏斌.托拉塞米和丹参酮ⅡA磺酸钠治疗慢性充血性心力衰竭的疗效比较[J].现代药物与临床，2016，31（12）：1909-1912.
[2] 许耀，徐晗，郝云霞，等.前列地尔对慢性充血性心力衰竭患者心功能及预后的影响[J].中国循证心血管医学杂志，2016，8（7）：823-826.
[3] 张立新，齐燕群，于俊颖.螺内酯+贝那普利治疗慢性充血性心力衰竭的临床疗效[J].中国医药导刊，2017，19（3）：284-284.
[4] 劉永建，尚春，南荣霞，等.贝那普利治疗慢性充血性心力衰竭患者最佳剂量[J].中国循证心血管医学杂志，2016，8（1）：40-42.
[5] 叶科峰，张伟，范萍，等.心脉隆注射液联合地高辛治疗慢性充血性心力衰竭的临床研究[J].现代药物与临床，2017，32（6）：1009-1012.
[6] Frères P， Bouznad N，Servais L， et al. Variations of circulating cardiac biomarkers during and after anthracycline-containing chemotherapy in breast cancer patients[J]. Bmc Cancer， 2018， 18（1）：102.
[7] 杨娜，梁晗，罗磊.银杏叶提取物注射液联合坎地沙坦治疗慢性充血性心力衰竭的疗效观察[J].现代药物与临床，2017，32（9）：1639-1642.
[8] 王丽娟，白宏兴，樊华.益心舒胶囊联合重组人脑利钠肽治疗慢性充血性心力衰竭的临床研究[J].现代药物与临床，2016，31（5）：619-622.
[9] 谭艳武，罗伟陵，李进，等.miR-423-5p在冠心病不同亚型临床病人的诊断意义[J].湖南师范大学学报（医学版），2015，12（3）：25-29.
[10] 熊峰，王海蓉，丁进叶.培哚普利联合螺内酯治疗慢性心力衰竭对神经内分泌的影响[J].中国循证心血管医学杂志，2016，8（1）：97-99.
[11] 王茂盛.环磷腺苷葡胺治疗维持性血液透析患者充血性心力衰竭的效果[J].安徽医学，2016，37（7）：846-848.
（收稿日期：2019-03-19）
（本文编辑：蒋爱敏）
【关键词】 环磷腺苷葡胺;培哚普利;慢性充血性心力衰竭;miR-423-5p;氨基末端脑钠肽前体;白细胞介素-6
慢性充血性心力衰竭（CHF）属于临床常见的心血管疾病，目前认为CHF发生机制极为复杂，体内细胞因子紊乱、神经内分泌系统激活等均会造成疾病发生[1]。目前CHF最为主要的治疗为药物综合治疗，环磷腺苷葡胺（MAC）属于合成的环磷腺苷衍生物，可以改善心力衰竭患者心脏功能，近年来研究证实血管紧张素转换酶抑制药物在CHF治疗中效果显著，可以延缓患者心室重构，降低患者死亡率，但是临床对于两种药物联合应用效果报道相对少见[2]。本研究观察MAC联合培哚普利治疗CHF临床疗效，以及对血浆miR-423-5p、氨基末端脑钠肽前体（NT-proBNP）及血清白细胞介素-6（IL-6）水平的影响。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选取中国人民解放军第七十二集团军医院2016年1月至2016年12月确诊的108例CHF患者作为研究对象，采用随机数字表法分为治疗组和对照组各54例。治疗组，男30例、女24例;年龄52～79岁，平均（64.16±8.49）岁，体质量指数（BMI）（22.61±2.42）kg/m2，纽约心脏病协会（NYHA）分级：Ⅱ级13例、Ⅲ级27例、Ⅳ级14例;原发疾病包括高血压性心脏病22例、心脏瓣膜疾病16例、扩张型心肌病11例、其他5例。对照组，男28例、女26例;年龄49～79岁，平均（63.78±9.21）岁，BMI （22.31±2.74） kg/m2，NYHA分级：Ⅱ级15例、Ⅲ级25例、Ⅳ级14例;原发疾病：高血压性心脏病25例、心脏瓣膜疾病12例、扩张型心肌病14例、其他3例。两组患者的年龄、性别、BMI、NYHA分级及原发疾病构成比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。纳入标准：（1）CHF患者的诊断标准参考《慢性心力衰竭诊断和治疗指南（ESC2016版）》中的标准[4];（2）年龄≤79岁;（3）NYHA分级：Ⅱ级～Ⅳ级;（4）本研究获得医学伦理委员会的批准、获得患者的知情同意。排除标准：（1）急性心肌梗死、心脏起搏器置入患者;（2）具有免疫功能缺陷者;（3）肺气肿、慢性阻塞性肺部疾病患者;（4）贫血;（5）严重的营养不良;（6）合并其他系统重大疾病。
1.2 方法 所有患者给予基础治疗，包括吸氧、应用利尿药物、洋地黄类药物等治疗，同时积极治疗患者原发疾病。对照组采用基础治疗+MAC（无锡凯夫制药有限公司，药品批号：20150611）90-180 mg加入5%葡萄糖注射液250 mL静脉滴注治疗，1次/d，治疗3个月后观察治疗效果。治疗组采用基础治疗+MAC+培哚普利（天津施维雅制药有限公司生产，药品批号：20160113）治疗，其中基础治疗和MAC治疗同对照组，口服培哚普利4 mg/d，顿服，治疗3个月后观察治疗效果。观察治疗前后左心室射血分数（LVEF）、左心室舒张末期内径（LVEDD）、左心室收缩末期内径（LVESD）、血浆miR-423-5p、NT-proBNP及血清IL-6水平。临床疗效：参照纽约心脏病协会（NYHA）分级，显效：心功能改善2级以上或心功能恢复分级为1级;有效：心功能改善1级;无效：心功能改善不足1级或心力衰竭加重。抽取患者空腹静脉血5 mL，离心后分离血清待检，采用罗氏电化学发光法测定NT-proBNP和IL-6水平，试剂盒由杭州博日科技有限公司提供，严格按照试剂盒说明书进行操作。采用qRT-PCR法测定miR-423-5p，严格按照说明书提取miRNAs，利用微量分光光度计测定OD260/OD280比值，反转录后加入反应液，在PCR仪器中合成cDNA，在反应条件下进行扩增反应后测定其浓度变化。
1.3 统计学处理 采用SPSS16.0版进行统计学分析，计量数据表述采用（x±s）表示，组间比较采用t检验;计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验或秩和检验;P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组患者的心功能指标比较 治疗后，治疗组的LVEF水平显著的高于对照组（P < 0.05），LVEDD、LVESD测定显著低于对照组（P < 0.05），見表1。
2.2 两组CHF患者的血浆miR-423-5p、NT-proBNP及IL-6水平比较 治疗后，治疗组的血浆miR-423-5p、NT-proBNP及血清IL-6水平显著低于对照组（P < 0.05），见表2。 2.3 两组不同治疗方法CHF患者的临床效果比较 治疗组显效25例（46.32%）、有效25例（46.28%）、无效4（7.41%），对照组显效16例（29.63%）、有效29例（53.74%）、无效9例（16.67%），两组疗效分布比较，差异具有统计学意义（z=-2.02，P < 0.05）。
3 讨论
心力衰竭的发生主要是长期的心肌缺血造成心室肌细胞重塑，缺血区域心肌细胞出现凋亡和坏死，非缺血区域心肌细胞则出现代偿性的增生和肥大，心肌供血出现不足，体内代谢产物不断集聚造成心脏各种损伤，运动同步性失衡，常会诱发心律失常发生，严重的可能导致心源性猝死[3-4]。此外心肌细胞损伤导致心室重塑激活了体内神经体液调节系统失衡，交感神经兴奋性升高，患者心肌细胞耗氧量增加，体内形成恶性循环，重构的心室肌细胞缺血加重，最终导致患者病情持续发展[5]。
本研究采用了MAC联合培哚普利进行综合治疗，可以增强体内环磷酸腺苷脂溶性与细胞内的环磷酸腺苷浓度，对于心肌收缩能力具有增强作用，促进了体内心肌细胞的收缩，改善心肌细胞代谢过程，增强了每搏输出量，改善了心肌细胞的代谢过程[6-7]。培哚普利则是血管紧张素转换酶抑制药物，具有抑制交感神经兴奋、扩张血管的作用，对体内肾脏-血管紧张素-醛固酮系统具有抑制作用，降低了交感神经兴奋性和体内儿茶酚按类物质释放增多，减轻了外周血管阻力[8]。miR-423-5p是一种与动脉粥样硬化密切相关的重要标志物[9]，NT-proBNP及血清IL-6水平在心力衰竭中的诊断已被公认。此外培哚普利还可以减少体内醛固酮产生，减少了体内水钠潴留，减轻心脏前负荷，而且不会对体内代谢产生副作用，延缓了疾病进展，有学者研究报道培哚普利可以导致人体内血浆耦联因子6下降和升高前列环素浓度发挥有益作用，且伴随着应用时间和应用剂量的变化而发生变化[10-11]。
本研究显示，采用MAC联合培哚普利治疗CHF患者可以改善患者心脏功能，同时可以减轻患者体内炎症反应程度，提升总有效率，为临床合理寻求更为可靠的治疗方法提供依据，但由于本研究纳入患者数量有限，也未能对患者开展长期随访观察，还有待进一步开展多中心大样本量、随机性试验进行深入分析。
参考文献
[1] 崔振川，王宏斌.托拉塞米和丹参酮ⅡA磺酸钠治疗慢性充血性心力衰竭的疗效比较[J].现代药物与临床，2016，31（12）：1909-1912.
[2] 许耀，徐晗，郝云霞，等.前列地尔对慢性充血性心力衰竭患者心功能及预后的影响[J].中国循证心血管医学杂志，2016，8（7）：823-826.
[3] 张立新，齐燕群，于俊颖.螺内酯+贝那普利治疗慢性充血性心力衰竭的临床疗效[J].中国医药导刊，2017，19（3）：284-284.
[4] 劉永建，尚春，南荣霞，等.贝那普利治疗慢性充血性心力衰竭患者最佳剂量[J].中国循证心血管医学杂志，2016，8（1）：40-42.
[5] 叶科峰，张伟，范萍，等.心脉隆注射液联合地高辛治疗慢性充血性心力衰竭的临床研究[J].现代药物与临床，2017，32（6）：1009-1012.
[6] Frères P， Bouznad N，Servais L， et al. Variations of circulating cardiac biomarkers during and after anthracycline-containing chemotherapy in breast cancer patients[J]. Bmc Cancer， 2018， 18（1）：102.
[7] 杨娜，梁晗，罗磊.银杏叶提取物注射液联合坎地沙坦治疗慢性充血性心力衰竭的疗效观察[J].现代药物与临床，2017，32（9）：1639-1642.
[8] 王丽娟，白宏兴，樊华.益心舒胶囊联合重组人脑利钠肽治疗慢性充血性心力衰竭的临床研究[J].现代药物与临床，2016，31（5）：619-622.
[9] 谭艳武，罗伟陵，李进，等.miR-423-5p在冠心病不同亚型临床病人的诊断意义[J].湖南师范大学学报（医学版），2015，12（3）：25-29.
[10] 熊峰，王海蓉，丁进叶.培哚普利联合螺内酯治疗慢性心力衰竭对神经内分泌的影响[J].中国循证心血管医学杂志，2016，8（1）：97-99.
[11] 王茂盛.环磷腺苷葡胺治疗维持性血液透析患者充血性心力衰竭的效果[J].安徽医学，2016，37（7）：846-848.
（收稿日期：2019-03-19）
（本文编辑：蒋爱敏）