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【摘要】 目的 观察肝癌患者小肠细菌过度生长的情况，研究微生态制剂对患者临床症状的影响。方法 通过对50例肝癌患者呼气氢浓度的检测，来了解小肠细菌过度生长（Small Intestinal Bacteria Overgrowth，SIBO）在肝癌患者中的发生率，对于肝癌合并SIBO者，分成金双歧治疗组和对照组，并比较治疗前后临床症状评分的变化及SIBO阳性率的变化。结果 50例患者中并发SIBO36例，感染率为72%，显著高于健康人群20%，金双歧治疗能明显降低SIBO发生率并改善患者临床症状。结论 肝癌患者SIBO发生率明显增高，金双歧等微生态制剂对肝癌合并SIBO者有较好疗效。
【关键词】 小肠细菌过度生长；肝癌；微生态制剂
文章编号：1004-7484（2013）-10-5518-02
随着社会经济发展、行为生活方式的改变和人口老龄化趋势的加重，恶性肿瘤的患病率在增加，对人民群众生命和健康的危害越来越严重。肝癌在我国发病率极高，位居肿瘤死亡原因的第三位[1]。肝癌患者由于受肿瘤本身，以及化疗，放疗的影响，免疫功能低下，特别是出现肝功能衰竭时，肠道细菌移位，在空肠及胃内大量繁殖，产生大量代谢产物和毒素，破坏黏膜屏障，形成内毒素血症，是肝癌晚期纳差，口臭，腹胀，腹泻，便秘的主要原因之一，并与细菌性腹膜炎，肝性脑病密切相关[2]。微生态制剂对小肠PH有明显调节作用，对保护小肠黏膜上皮细胞结构完整和屏障作用有重要意义。本研究通过呼气氢试验，了解微生态制剂治疗前后肝癌患者合并SIBO的发生率及对病情的影响。
1 资料与方法
1.1 一般资料 肝癌50例，男32例，女18例，年龄16-73岁。其中原发性肝癌36例，继发性肝癌14例，均经彩超、CT、病理检验及试验室肿瘤标志物检测，确诊为肝癌，近4周未服用抗生素。对照组30例，男18例，女12例，年龄16-77岁，均为健康体健者。
1.2 方法 采用气敏电阻法——乳果糖呼气氢试验，仪器为深圳市中核海得威生物科技有限公司的HHBT-01型呼气氢测试仪，应用气敏电阻法。受检者清晨（空腹12h），作基础呼气氢测试后，乳果糖10g，冲水150ml，口服。每15min作一次呼气氢测试，共持续3h。结果绘制时间-呼气氢浓度曲线。诊断SIBO的标准[3]：①双峰图形；②小肠峰出现在口服乳果糖80min内；③呼气氢上升≧20ppm。
1.3 临床治疗与观察 对于肝癌合并SIBO者，分成两组，两组间年龄、性别、肝功Child-pugh分级无统计学差异，治疗组口服微生态制剂双歧杆菌、乳杆菌、嗜热链球菌三联活菌片（商品名：金双歧），2.0g/次，3次/d，疗程2周；另一组不给金双歧，做为对照组。其它治疗两组相同。治疗期间不用抗菌药物及其他影响肠道菌群的制剂。2周后随访观察临床症状：腹泻、腹痛、腹胀、便秘、腹部不适、食欲减退、发热等的变化，并做记录。再次做呼气氢试验了解SIBO阳性率情况。症状及疗效评价采用积分法，见表1。对入选的病人根据评分标准，通过问卷调查算出每个个体的总积分，并对平均积分进行对比分析。积分越高，表示症状越多，病情越重。
1.4 统计学分析 采用SPSS10.0软件处理数据，所有数据均用均数±标准差﹙χ±s﹚表示，阳性率的比较用x2检验，n<40时用fisher确切概率法；积分的比较采用两独立样本的t检验；治疗前后评分的比较，采用配对样本的t检验；P<0.05则认为差异有统计学显著性。
2 结 果
2.1 肝癌患者SIBO的发生率 见表2。
由表4可以看出，治疗后金双歧组患者临床症状积分明显降低，提示清除SIBO可以改善消化系肿瘤患者的临床症状。
3 讨 论
本研究结果显示，肝癌患者SIBO阳性率较高。健康人体内由于消化期和消化间期的运动，有清除细菌的作用，小肠上段只有很少细菌（﹤103）。肝在阻止细菌移位过程中起着重要作用。肝内吞噬细胞和内皮细胞构成全身网状内皮系统的80%-90%，能净化血液和维持内环境稳定，同时肝合成如急性相蛋白、补体等许多重要物质，参与机体防御机制[5-6]。SIBO又称为小肠污染综合征或盲肠袢综合征，是由于小肠内厌氧菌或其他菌群过渡繁殖而表现为营养吸收不良，腹泻或腹胀的临床综合征[3]。肝病患者，特别是严重肝病、肝癌、肝衰竭患者肝细胞吞噬功能明显受到抑制，导致内毒素漏入体循环，激活吞噬细胞释放白细胞介素、TNF-a等多种细胞因子，介导肝及全身炎症反应，促发肝功能衰竭或多器官功能不全综合症[7]。所以也就非常容易发生SIBO。细菌毒素刺激腺体分泌黏液增加，吸收障碍，引起稀便﹑腹泻症状；细菌分解未消化的食物产生大量气体，加上低钾﹑肠壁水肿﹑腹水等产生腹胀﹑肠胀气等，甚至中毒性鼓肠[8-10]。
微生态制剂主要包括益生菌及益生元。益生菌又称活菌剂，1989年Fuller将其定义为能够促进肠道菌群生态平衡、对人体起有益作用的、活的微生物制剂。通过生态平衡、生物拮抗、生物夺氧、免疫作用、营养作用等机制来实现其对肠道的屏障作用[11-12]。近年来大量研究表明，益生菌还能够通过维持正常的肠蠕动，营养胃肠黏膜细胞减轻胃肠道的炎症反应和肠黏膜损伤。常用的益生菌包括双歧杆菌、乳杆菌、肠球菌、枯草杆菌等。益生元主要指一类能刺激一种或多种益生菌生长和（或）其活性的非吸收的寡糖类物质，如乳果糖、果寡糖。主要对肠道双岐杆菌及乳酸杆菌的生长起促进作用。
金双歧系长双歧杆菌、保加利亚乳酸菌、嗜热链球菌三联活菌微生态制剂，为肠道内主要的益生菌，具有补充生理性细菌，产生细菌素、类细菌素拮抗物质和其他具有抑菌作用的代谢物（如过氧化氢和某些有机酸等），限制肠道细菌异常繁殖，调整肠道菌群平衡，重建天然生物屏障，促进机体对营养物质的分解、吸收和利用等作用[12]。本实验结果显示金双歧治疗组SIBO的发生率明显低于对照组，治疗后患者的临床症状明显好转，提示金双歧类微生态制剂在防治肝癌患者胃肠功能障碍中具有重要意义。 因此，早期发现SIBO，并及时应用微生态制剂加以清除，对于减少肝癌病人全身感染的发生率，预防胃肠道功能紊乱的发生、发展，改善病情，提高患者生活质量，可能具有重要的临床意义。
参考文献
[1] 朱金水，周信达.现代消化系肿瘤临床治疗学上海：上海中医药大学出版社，2005，32.
[2] 苏晓明，曾桂英，任东青，等.小肠RNA对60Coγ射线照射后小鼠肠黏膜屏障及细菌移位的影响[J].中华放射医学与防护杂志，2006，26（3）：218-221.
[3] 陈实，练海燕.小肠细菌过度生长的诊断方法评价[J].国际消化病杂志，2009，29（02）：125-128.
[5] 吴其恺，肝衰竭肠源性内毒素血症的研究进展[J].传染病信息，2009，2（5）：316-319.
[6] Norman K，Pirlich M.Gastrointestinal tract in liver disease：which organ is sick[J].Curr Opin Clin Nutr Metab Care，2008，11（5）：613-619.
[7] 李俊娜，李东正，王昱良等.肝癌患者合并小肠细菌过度生长的临床分析[J].现代生物医学进展，2011，11（8）：1544-1545.
[8] Runyon BA，Squier SU.Translocation of gut bacteria of cirrhotic rats to mesenteric lymph-nodesmay partially explain the pathogenesis of spontaneous bacterial peritonitis[J].Hepatology，1991，14：90-91.
[9] 唐双意，陈龙英，刘滔滔，等.微生态制剂在慢性肝病治疗中的应用评价[J].中国医院药学杂志，2012，32（15）：1209-1211.
[10] 秦庆福，李洪福.慢性肝病与肠道菌群的研究进展[J].中国微生态学杂志，2012，24（5）：476-477.
[11] Husebye E，Hellstrom PM，Sundler F，et al.Influence of Microbial Species on Small Intestinal Myoelectric Activity and Transit in Germ-free Rats[J].Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol，2001，280（3）：G368-80.
[12] 秦庆福，李洪福.放化疗对胃肠道的损伤以及微生态制剂防治的研究进展[J].中国微生态学杂志，2012，24（7）：667-669.
【关键词】 小肠细菌过度生长；肝癌；微生态制剂
文章编号：1004-7484（2013）-10-5518-02
随着社会经济发展、行为生活方式的改变和人口老龄化趋势的加重，恶性肿瘤的患病率在增加，对人民群众生命和健康的危害越来越严重。肝癌在我国发病率极高，位居肿瘤死亡原因的第三位[1]。肝癌患者由于受肿瘤本身，以及化疗，放疗的影响，免疫功能低下，特别是出现肝功能衰竭时，肠道细菌移位，在空肠及胃内大量繁殖，产生大量代谢产物和毒素，破坏黏膜屏障，形成内毒素血症，是肝癌晚期纳差，口臭，腹胀，腹泻，便秘的主要原因之一，并与细菌性腹膜炎，肝性脑病密切相关[2]。微生态制剂对小肠PH有明显调节作用，对保护小肠黏膜上皮细胞结构完整和屏障作用有重要意义。本研究通过呼气氢试验，了解微生态制剂治疗前后肝癌患者合并SIBO的发生率及对病情的影响。
1 资料与方法
1.1 一般资料 肝癌50例，男32例，女18例，年龄16-73岁。其中原发性肝癌36例，继发性肝癌14例，均经彩超、CT、病理检验及试验室肿瘤标志物检测，确诊为肝癌，近4周未服用抗生素。对照组30例，男18例，女12例，年龄16-77岁，均为健康体健者。
1.2 方法 采用气敏电阻法——乳果糖呼气氢试验，仪器为深圳市中核海得威生物科技有限公司的HHBT-01型呼气氢测试仪，应用气敏电阻法。受检者清晨（空腹12h），作基础呼气氢测试后，乳果糖10g，冲水150ml，口服。每15min作一次呼气氢测试，共持续3h。结果绘制时间-呼气氢浓度曲线。诊断SIBO的标准[3]：①双峰图形；②小肠峰出现在口服乳果糖80min内；③呼气氢上升≧20ppm。
1.3 临床治疗与观察 对于肝癌合并SIBO者，分成两组，两组间年龄、性别、肝功Child-pugh分级无统计学差异，治疗组口服微生态制剂双歧杆菌、乳杆菌、嗜热链球菌三联活菌片（商品名：金双歧），2.0g/次，3次/d，疗程2周；另一组不给金双歧，做为对照组。其它治疗两组相同。治疗期间不用抗菌药物及其他影响肠道菌群的制剂。2周后随访观察临床症状：腹泻、腹痛、腹胀、便秘、腹部不适、食欲减退、发热等的变化，并做记录。再次做呼气氢试验了解SIBO阳性率情况。症状及疗效评价采用积分法，见表1。对入选的病人根据评分标准，通过问卷调查算出每个个体的总积分，并对平均积分进行对比分析。积分越高，表示症状越多，病情越重。
1.4 统计学分析 采用SPSS10.0软件处理数据，所有数据均用均数±标准差﹙χ±s﹚表示，阳性率的比较用x2检验，n<40时用fisher确切概率法；积分的比较采用两独立样本的t检验；治疗前后评分的比较，采用配对样本的t检验；P<0.05则认为差异有统计学显著性。
2 结 果
2.1 肝癌患者SIBO的发生率 见表2。
由表4可以看出，治疗后金双歧组患者临床症状积分明显降低，提示清除SIBO可以改善消化系肿瘤患者的临床症状。
3 讨 论
本研究结果显示，肝癌患者SIBO阳性率较高。健康人体内由于消化期和消化间期的运动，有清除细菌的作用，小肠上段只有很少细菌（﹤103）。肝在阻止细菌移位过程中起着重要作用。肝内吞噬细胞和内皮细胞构成全身网状内皮系统的80%-90%，能净化血液和维持内环境稳定，同时肝合成如急性相蛋白、补体等许多重要物质，参与机体防御机制[5-6]。SIBO又称为小肠污染综合征或盲肠袢综合征，是由于小肠内厌氧菌或其他菌群过渡繁殖而表现为营养吸收不良，腹泻或腹胀的临床综合征[3]。肝病患者，特别是严重肝病、肝癌、肝衰竭患者肝细胞吞噬功能明显受到抑制，导致内毒素漏入体循环，激活吞噬细胞释放白细胞介素、TNF-a等多种细胞因子，介导肝及全身炎症反应，促发肝功能衰竭或多器官功能不全综合症[7]。所以也就非常容易发生SIBO。细菌毒素刺激腺体分泌黏液增加，吸收障碍，引起稀便﹑腹泻症状；细菌分解未消化的食物产生大量气体，加上低钾﹑肠壁水肿﹑腹水等产生腹胀﹑肠胀气等，甚至中毒性鼓肠[8-10]。
微生态制剂主要包括益生菌及益生元。益生菌又称活菌剂，1989年Fuller将其定义为能够促进肠道菌群生态平衡、对人体起有益作用的、活的微生物制剂。通过生态平衡、生物拮抗、生物夺氧、免疫作用、营养作用等机制来实现其对肠道的屏障作用[11-12]。近年来大量研究表明，益生菌还能够通过维持正常的肠蠕动，营养胃肠黏膜细胞减轻胃肠道的炎症反应和肠黏膜损伤。常用的益生菌包括双歧杆菌、乳杆菌、肠球菌、枯草杆菌等。益生元主要指一类能刺激一种或多种益生菌生长和（或）其活性的非吸收的寡糖类物质，如乳果糖、果寡糖。主要对肠道双岐杆菌及乳酸杆菌的生长起促进作用。
金双歧系长双歧杆菌、保加利亚乳酸菌、嗜热链球菌三联活菌微生态制剂，为肠道内主要的益生菌，具有补充生理性细菌，产生细菌素、类细菌素拮抗物质和其他具有抑菌作用的代谢物（如过氧化氢和某些有机酸等），限制肠道细菌异常繁殖，调整肠道菌群平衡，重建天然生物屏障，促进机体对营养物质的分解、吸收和利用等作用[12]。本实验结果显示金双歧治疗组SIBO的发生率明显低于对照组，治疗后患者的临床症状明显好转，提示金双歧类微生态制剂在防治肝癌患者胃肠功能障碍中具有重要意义。 因此，早期发现SIBO，并及时应用微生态制剂加以清除，对于减少肝癌病人全身感染的发生率，预防胃肠道功能紊乱的发生、发展，改善病情，提高患者生活质量，可能具有重要的临床意义。
参考文献
[1] 朱金水，周信达.现代消化系肿瘤临床治疗学上海：上海中医药大学出版社，2005，32.
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[6] Norman K，Pirlich M.Gastrointestinal tract in liver disease：which organ is sick[J].Curr Opin Clin Nutr Metab Care，2008，11（5）：613-619.
[7] 李俊娜，李东正，王昱良等.肝癌患者合并小肠细菌过度生长的临床分析[J].现代生物医学进展，2011，11（8）：1544-1545.
[8] Runyon BA，Squier SU.Translocation of gut bacteria of cirrhotic rats to mesenteric lymph-nodesmay partially explain the pathogenesis of spontaneous bacterial peritonitis[J].Hepatology，1991，14：90-91.
[9] 唐双意，陈龙英，刘滔滔，等.微生态制剂在慢性肝病治疗中的应用评价[J].中国医院药学杂志，2012，32（15）：1209-1211.
[10] 秦庆福，李洪福.慢性肝病与肠道菌群的研究进展[J].中国微生态学杂志，2012，24（5）：476-477.
[11] Husebye E，Hellstrom PM，Sundler F，et al.Influence of Microbial Species on Small Intestinal Myoelectric Activity and Transit in Germ-free Rats[J].Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol，2001，280（3）：G368-80.
[12] 秦庆福，李洪福.放化疗对胃肠道的损伤以及微生态制剂防治的研究进展[J].中国微生态学杂志，2012，24（7）：667-669.