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【摘 要】目的：比较表柔比星为主的联合方案治疗延边地区朝鲜、汉族非霍奇金淋巴瘤患者的疗效对比分析。方法：收集延边医院血液内科收治的32例朝鲜族和汉族非霍奇金淋巴瘤患者，均采用CHOP方案（环磷酰胺+表柔比星+长春新碱+地塞米松）进行化疗。2组数据比较均采用卡方检验。结果：朝鲜族和汉族组出现缓解的人数所占比例分别为62.5% 和 93.75% ，比较差异有统计学意义（P=0.033<0.05）。在朝鲜族及汉族不良反应比较中，朝鲜族白细胞减低主要以III-IV度为主，而汉族白细胞减低主要以I-II度为主。而朝鲜族组的心电图异常较汉族组更少。（P<0.05）。转氨酶升高、肌酐升高、心脏彩超异常、恶心呕吐等均无明显差异。（P>0.05）。结论：表柔比星为主的联合化疗方案治疗延边地区朝鲜族非霍奇金淋巴瘤患者总有效率62.50%，汉族非霍奇金淋巴瘤患者总有效率93.75%，差异有统计学意义（P<0.05），朝鲜族族患者的3年生存率低于汉族患者，差异有统计学意义（P=0.022<0.05）。
【关键词】表柔比星;淋巴瘤;临床疗效;朝鲜族
【中图分类号】R249 【文献标识码】A 【文章编号】1004-7484（2019）12-0036-02
非霍奇金淋巴瘤（Non-Hodgkin lymphoma，NHL）是淋巴免疫系统的恶性肿瘤，它起源于淋巴结和淋巴组织，NHL的致病因素尚不明确，大量调查研究表明理化因素、感染、免疫、遗传等因素都参与了淋巴瘤的形成。近年来，随着利妥昔单抗、嵌合B细胞抗原CD19受体T细胞（CAR-T-CD19）等靶向药物的问世和应用推广，以及化疗方案的不断完善和造血干细胞移植的综合运用，B-NHL治疗效果显著提高。[1]CHOP作为治疗NHL的经典方案，疗效确切，文献报道完全缓解率为45%-57.5%[2]。表柔比星属于抗生素类抗肿瘤药。为阿霉素的同分异构体，作用机制是直接嵌入DNA核碱对之间，干扰转录过程，阻止mRNA的形成，从而抑制DNA和RNA的合成。此外，表柔比星对拓朴异构酶Ⅱ也有抑制作用。为一细胞周期非特异性药物，对多种移植性肿瘤均有效。与阿霉素相比，疗效相等或略高，但对心脏的毒性较小[3]。朝鲜族为延边地区的第一大少数民族，饮食、生活习俗与汉族截然不同。朝鲜族患者与汉族患者治疗效果是否有区别，目前尚没有相关循证医学研究，本研究对32例延边地区接受表柔比星为主的联合方案治疗的朝鲜、汉族非霍奇金淋巴瘤患者采取回顾性分析，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选取2010年1月—2019 年1月延边医院收治的非霍奇金淋巴瘤患者32例为研究对象。收集确诊非霍奇金淋巴瘤的朝鲜族和汉族患者共32例，其中朝鲜族族患者16例，汉族患者16例;其中男16例，女16例;年龄 15～74 岁，平均（57.9±15.1）岁;细胞来源 B细胞型27例，T细胞型5例，Ann Arbor 分期：Ⅰ～Ⅱ期11例，Ⅲ～Ⅳ期21例;淋巴瘤国际预后指数 （IPI）评分：≤2 分17例，>2 分15例。Ki67<50% 5例，Ki67>50% 21例。纳入标准：临床诊断结果均符合非霍奇金淋巴瘤的诊断标准[3];患者均无严重肝脏、心脏、肾脏等疾病;预计生存期>3个月。排除标准：妊娠期女性;有表柔比星药物禁忌的患者;合并精神障碍或其他系统重大疾病的患者。
1.2 分组和治疗方法 分为朝鲜族组和汉族组，其中朝鲜族组男10例，女6例;年龄 21～74 岁，平均（59.0±16.5）岁;Ann Arbor 分期：Ⅰ～Ⅱ期 10例，Ⅲ～Ⅳ期6例;IPI 评分：≤2 分 7例，>2 分9例。汉族组男6例，女10例;年龄 15～73 岁，平均（56.9±13.9）岁;Ann Arbor 分期：Ⅰ～Ⅱ期1例，Ⅲ～Ⅳ期 15 例;IPI 评分≤2分 10例，>2分6例。两组均采用CHOP化疗方案，静脉滴注环磷酰胺600mg/m2，d1;静脉滴注表柔比星（力创，山东新时代药业有限公司）40mg/m2，d1;静脉滴注长春新碱1.4mg/m2，d1;静脉滴注地塞米松5mg/d，d1-5，每3周为1个疗程，至少重复给药4个疗程。
1.3 临床疗效评价标准 比较两组的治疗效果及不良反应发生率。疗效判定标准：按照非霍奇金淋巴瘤诊疗规范评估患者治疗效果（CR）：按照非霍奇金淋巴瘤诊疗规范评估患者治疗效果，完全缓解（CR）：经治疗，肿瘤病灶完全消失，持续超过28d;部分缓解（PR）：肿瘤病灶缩小1/2，且持续超过28d;疾病稳定（SD）：病灶缩小不超过1/2或增大不超过1/4，持续时间超过28d;疾病進展（PD）：病灶增大1/4以上或出现新病变。总有效率=（CR+PR）/总例数×100%。[4]
1.4 不良反应观察 每周期化疗前检查血常规，化疗中及化疗间歇期每隔3-5天检查血常规，监测骨抑制情况;每周检查肝、肾功能，必要时检查尿便常规、心电图、肺部 CT心脏彩超、腹部彩超等观察两组患者不良反应发生情况，包括白细胞减低、转氨酶升高、肌酐升高、心电图异常、心脏彩超异常、恶心呕吐等。
1.5 统计学方法 实验数据使用 SPSS 22.0 软件进行卡方检验统计分析。
2 结果
2.1 两组患者临床疗效评价：研究结果显示，朝鲜族患者总有效率62.50%，汉族患者总有效率93.75%，朝鲜族组患者临床疗效较汉族组差，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。
2.2 两组不良反应比较 两组患者发生白细胞减低I-II度、白细胞减低III-IV度、心电图异常等有显著性差异（P<0.05）。朝鲜族白细胞减低主要以III-IV度为主，而汉族白细胞减低主要以I-II度为主。而朝鲜族组的心电图异常较汉族组更少。（P<0.05）。转氨酶升高、肌酐升高、心脏彩超异常、恶心呕吐等均无明显差异。（P>0.05），见表2。 2.3 随访 两组均治疗4疗程以上随访6～68个月。朝鲜族组的1年DFS 87.5%，3年DFS 37.5%，5年DFS 6.25%。汉族组的1年DFS 93.75%，3年DFS 50%，5年DFS 6.25%。2组数据1年、5年DFS均无显著性差异（P>0.05）。朝鲜族组3年DFS 37.5%低于汉族组3年DFS 50%，差异有显著性（P=0.022<0.05）。
3 讨论
非霍奇金淋巴瘤是我国临床上常见的一类肿瘤，且NHL目前在恶性肿瘤的排名中位于前10位[5]。NHL主要发生于淋巴结、脾脏以及胸腺等淋巴器官，也可发生于淋巴结之外淋巴组织。依据细胞的来源将NHL分成B细胞、T细胞以及NK/T细胞NHL。目前，临床NHL大多是B细胞型，占总数的70%～85%[6]。CHOP方案是临床治疗非霍奇金淋巴瘤的一线用药方案。[5～7]表柔比星是新一代蒽环类抗肿瘤药物，对多种实体肿瘤及血液肿瘤有良好的治疗作用。为多柔比星的同分异构体。可直接嵌入DNA核碱对之间干扰转录过程。阻止mRNA的形成起到抗肿瘤作用，对细胞周期各阶段均有作用。本研究显示，表柔比星为主的联合方案治疗治疗朝鲜族、汉族两组非霍奇金淋巴瘤患者疗效比较结果显示： 朝鲜族、汉族，CR分别为43.75% 和56.25% ，总有效率分别为62.5%和93.75%。与文献报道CR为42.4%和总有效率为72.7%基本相符。[2] 朝鲜族总有效率及3年DFS低于汉族患者，其中汉族IPI评分≤2分10例，>2分6例。朝鲜族IPI 评分：≤2分7例，>2分9例，考虑IPI评分与总有效率及DFS呈正相关，而朝鲜族Ann Arbor分期III、IV期患者比例低于汉族，考虑Ann Arbor分期对预后影响小于IPI评分对预后的影响。另一方面可能预后差异与民族或种族差异有关，目前国内并无相关报道，需要进一步多地区大样本的相关研究来进一步验证。
朝鲜族与汉族表柔比星表现出副作用相似主要为骨髓抑制、心脏毒性、肝脏损害及胃肠道反应，在朝鲜族及汉族不良反应比较中，朝鲜族白细胞减低主要以III-IV度为主，而汉族白细胞减低主要以I-II度为主。在给予表柔比星后心电图异常的比较中，朝鲜族心电图异常率为37.5%，汉族心电图异常率为56.25%，朝鲜族与汉族组比较用药后的心电图异常更少，差异具有统计学意义。（P<0.05）。在其他药物不良反应：转氨酶升高、肌酐升高、心脏彩超异常、恶心呕吐等均朝鲜族与汉族均无统计学差异。（P>0.05）。
综上所述，表柔比星化疗方案治疗非霍奇金淋巴瘤效果好、副反应轻微、安全。通过比较，延边地区朝鲜族非霍奇金淋巴瘤患者接受表柔比星为主化疗方案治疗效果在缓解率及总缓解率朝鲜族组均不及汉族组。而在不良反应方面朝鲜族组相比较汉族组表现为更严重的白细胞减低，而在用药后的心电图异常率的比较中朝鲜族组较汉族更低。本研究仅将有限观察指标纳入分析，其他未涉及的指标仍需进一步研究。
参考文献
[1] 许旋旋. SENEX基因触发的细胞衰老与B细胞性非霍奇金淋巴瘤之间关系的探究[D]. 2019.
[2] 刘飞. 利妥昔单抗联合改良CHOP方案治疗非霍奇金淋巴瘤的临床疗效评价[J]. 现代诊断与治疗， 2019， 030（009）：1491-1493.
[3] 赵文娜， 吴莉， 王季石，等. 抗肿瘤药物诱导NK/T细胞淋巴瘤细胞株凋亡的研究[J]. 重庆医学， 2016， 045（025）：3478-3481.
[4] 刘霆. 非何杰金恶性淋巴瘤病理分型及其治疗进展[J]. 四川医学， 2001， 022（008）：775-778.
[5] 陈兴华. 利妥昔单抗注射液联合CHOP化疗方案治疗B细胞非霍奇金淋巴瘤的效果[J]. 蛇志， 2019， 31（01）：82-83.
[6] 朱芸. 美罗华联合CHOP方案化疗治疗非霍奇金淋巴瘤24例临床分析[J]. 医药前沿， 2018， 008（007）：93-94.
[7] 李文永， 皇甫娟， 路晓辉，等. 探析利妥昔单克隆抗体联合CHOP方案治疗初治弥漫大B细胞淋巴瘤患者的疗效[J]. 医药与保健， 2019， 027（009）：98-99.
[8] José Sebastián Villalón-López， Rosalía Souto-del Bosque， Pedro Gonzalo Méndez-Sashida. Primary non-Hodgkin's lymphoma of the breast. A case report[J]. Cirugia Y Cirujanos， 2017， 79（2）：182-3.
[9] 王建华. Meta-analysis of R-CHOP Regimen in the Treatment of B-cell Non-Hodgkin's Lymphoma Versus CHOP Regimen%R-CHOP方案治療B细胞非霍奇金淋巴瘤与CHOP方案对比的Meta分析[J]. 医学信息， 2019， 032（010）：81-84.
【关键词】表柔比星;淋巴瘤;临床疗效;朝鲜族
【中图分类号】R249 【文献标识码】A 【文章编号】1004-7484（2019）12-0036-02
非霍奇金淋巴瘤（Non-Hodgkin lymphoma，NHL）是淋巴免疫系统的恶性肿瘤，它起源于淋巴结和淋巴组织，NHL的致病因素尚不明确，大量调查研究表明理化因素、感染、免疫、遗传等因素都参与了淋巴瘤的形成。近年来，随着利妥昔单抗、嵌合B细胞抗原CD19受体T细胞（CAR-T-CD19）等靶向药物的问世和应用推广，以及化疗方案的不断完善和造血干细胞移植的综合运用，B-NHL治疗效果显著提高。[1]CHOP作为治疗NHL的经典方案，疗效确切，文献报道完全缓解率为45%-57.5%[2]。表柔比星属于抗生素类抗肿瘤药。为阿霉素的同分异构体，作用机制是直接嵌入DNA核碱对之间，干扰转录过程，阻止mRNA的形成，从而抑制DNA和RNA的合成。此外，表柔比星对拓朴异构酶Ⅱ也有抑制作用。为一细胞周期非特异性药物，对多种移植性肿瘤均有效。与阿霉素相比，疗效相等或略高，但对心脏的毒性较小[3]。朝鲜族为延边地区的第一大少数民族，饮食、生活习俗与汉族截然不同。朝鲜族患者与汉族患者治疗效果是否有区别，目前尚没有相关循证医学研究，本研究对32例延边地区接受表柔比星为主的联合方案治疗的朝鲜、汉族非霍奇金淋巴瘤患者采取回顾性分析，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选取2010年1月—2019 年1月延边医院收治的非霍奇金淋巴瘤患者32例为研究对象。收集确诊非霍奇金淋巴瘤的朝鲜族和汉族患者共32例，其中朝鲜族族患者16例，汉族患者16例;其中男16例，女16例;年龄 15～74 岁，平均（57.9±15.1）岁;细胞来源 B细胞型27例，T细胞型5例，Ann Arbor 分期：Ⅰ～Ⅱ期11例，Ⅲ～Ⅳ期21例;淋巴瘤国际预后指数 （IPI）评分：≤2 分17例，>2 分15例。Ki67<50% 5例，Ki67>50% 21例。纳入标准：临床诊断结果均符合非霍奇金淋巴瘤的诊断标准[3];患者均无严重肝脏、心脏、肾脏等疾病;预计生存期>3个月。排除标准：妊娠期女性;有表柔比星药物禁忌的患者;合并精神障碍或其他系统重大疾病的患者。
1.2 分组和治疗方法 分为朝鲜族组和汉族组，其中朝鲜族组男10例，女6例;年龄 21～74 岁，平均（59.0±16.5）岁;Ann Arbor 分期：Ⅰ～Ⅱ期 10例，Ⅲ～Ⅳ期6例;IPI 评分：≤2 分 7例，>2 分9例。汉族组男6例，女10例;年龄 15～73 岁，平均（56.9±13.9）岁;Ann Arbor 分期：Ⅰ～Ⅱ期1例，Ⅲ～Ⅳ期 15 例;IPI 评分≤2分 10例，>2分6例。两组均采用CHOP化疗方案，静脉滴注环磷酰胺600mg/m2，d1;静脉滴注表柔比星（力创，山东新时代药业有限公司）40mg/m2，d1;静脉滴注长春新碱1.4mg/m2，d1;静脉滴注地塞米松5mg/d，d1-5，每3周为1个疗程，至少重复给药4个疗程。
1.3 临床疗效评价标准 比较两组的治疗效果及不良反应发生率。疗效判定标准：按照非霍奇金淋巴瘤诊疗规范评估患者治疗效果（CR）：按照非霍奇金淋巴瘤诊疗规范评估患者治疗效果，完全缓解（CR）：经治疗，肿瘤病灶完全消失，持续超过28d;部分缓解（PR）：肿瘤病灶缩小1/2，且持续超过28d;疾病稳定（SD）：病灶缩小不超过1/2或增大不超过1/4，持续时间超过28d;疾病進展（PD）：病灶增大1/4以上或出现新病变。总有效率=（CR+PR）/总例数×100%。[4]
1.4 不良反应观察 每周期化疗前检查血常规，化疗中及化疗间歇期每隔3-5天检查血常规，监测骨抑制情况;每周检查肝、肾功能，必要时检查尿便常规、心电图、肺部 CT心脏彩超、腹部彩超等观察两组患者不良反应发生情况，包括白细胞减低、转氨酶升高、肌酐升高、心电图异常、心脏彩超异常、恶心呕吐等。
1.5 统计学方法 实验数据使用 SPSS 22.0 软件进行卡方检验统计分析。
2 结果
2.1 两组患者临床疗效评价：研究结果显示，朝鲜族患者总有效率62.50%，汉族患者总有效率93.75%，朝鲜族组患者临床疗效较汉族组差，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。
2.2 两组不良反应比较 两组患者发生白细胞减低I-II度、白细胞减低III-IV度、心电图异常等有显著性差异（P<0.05）。朝鲜族白细胞减低主要以III-IV度为主，而汉族白细胞减低主要以I-II度为主。而朝鲜族组的心电图异常较汉族组更少。（P<0.05）。转氨酶升高、肌酐升高、心脏彩超异常、恶心呕吐等均无明显差异。（P>0.05），见表2。 2.3 随访 两组均治疗4疗程以上随访6～68个月。朝鲜族组的1年DFS 87.5%，3年DFS 37.5%，5年DFS 6.25%。汉族组的1年DFS 93.75%，3年DFS 50%，5年DFS 6.25%。2组数据1年、5年DFS均无显著性差异（P>0.05）。朝鲜族组3年DFS 37.5%低于汉族组3年DFS 50%，差异有显著性（P=0.022<0.05）。
3 讨论
非霍奇金淋巴瘤是我国临床上常见的一类肿瘤，且NHL目前在恶性肿瘤的排名中位于前10位[5]。NHL主要发生于淋巴结、脾脏以及胸腺等淋巴器官，也可发生于淋巴结之外淋巴组织。依据细胞的来源将NHL分成B细胞、T细胞以及NK/T细胞NHL。目前，临床NHL大多是B细胞型，占总数的70%～85%[6]。CHOP方案是临床治疗非霍奇金淋巴瘤的一线用药方案。[5～7]表柔比星是新一代蒽环类抗肿瘤药物，对多种实体肿瘤及血液肿瘤有良好的治疗作用。为多柔比星的同分异构体。可直接嵌入DNA核碱对之间干扰转录过程。阻止mRNA的形成起到抗肿瘤作用，对细胞周期各阶段均有作用。本研究显示，表柔比星为主的联合方案治疗治疗朝鲜族、汉族两组非霍奇金淋巴瘤患者疗效比较结果显示： 朝鲜族、汉族，CR分别为43.75% 和56.25% ，总有效率分别为62.5%和93.75%。与文献报道CR为42.4%和总有效率为72.7%基本相符。[2] 朝鲜族总有效率及3年DFS低于汉族患者，其中汉族IPI评分≤2分10例，>2分6例。朝鲜族IPI 评分：≤2分7例，>2分9例，考虑IPI评分与总有效率及DFS呈正相关，而朝鲜族Ann Arbor分期III、IV期患者比例低于汉族，考虑Ann Arbor分期对预后影响小于IPI评分对预后的影响。另一方面可能预后差异与民族或种族差异有关，目前国内并无相关报道，需要进一步多地区大样本的相关研究来进一步验证。
朝鲜族与汉族表柔比星表现出副作用相似主要为骨髓抑制、心脏毒性、肝脏损害及胃肠道反应，在朝鲜族及汉族不良反应比较中，朝鲜族白细胞减低主要以III-IV度为主，而汉族白细胞减低主要以I-II度为主。在给予表柔比星后心电图异常的比较中，朝鲜族心电图异常率为37.5%，汉族心电图异常率为56.25%，朝鲜族与汉族组比较用药后的心电图异常更少，差异具有统计学意义。（P<0.05）。在其他药物不良反应：转氨酶升高、肌酐升高、心脏彩超异常、恶心呕吐等均朝鲜族与汉族均无统计学差异。（P>0.05）。
综上所述，表柔比星化疗方案治疗非霍奇金淋巴瘤效果好、副反应轻微、安全。通过比较，延边地区朝鲜族非霍奇金淋巴瘤患者接受表柔比星为主化疗方案治疗效果在缓解率及总缓解率朝鲜族组均不及汉族组。而在不良反应方面朝鲜族组相比较汉族组表现为更严重的白细胞减低，而在用药后的心电图异常率的比较中朝鲜族组较汉族更低。本研究仅将有限观察指标纳入分析，其他未涉及的指标仍需进一步研究。
参考文献
[1] 许旋旋. SENEX基因触发的细胞衰老与B细胞性非霍奇金淋巴瘤之间关系的探究[D]. 2019.
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[4] 刘霆. 非何杰金恶性淋巴瘤病理分型及其治疗进展[J]. 四川医学， 2001， 022（008）：775-778.
[5] 陈兴华. 利妥昔单抗注射液联合CHOP化疗方案治疗B细胞非霍奇金淋巴瘤的效果[J]. 蛇志， 2019， 31（01）：82-83.
[6] 朱芸. 美罗华联合CHOP方案化疗治疗非霍奇金淋巴瘤24例临床分析[J]. 医药前沿， 2018， 008（007）：93-94.
[7] 李文永， 皇甫娟， 路晓辉，等. 探析利妥昔单克隆抗体联合CHOP方案治疗初治弥漫大B细胞淋巴瘤患者的疗效[J]. 医药与保健， 2019， 027（009）：98-99.
[8] José Sebastián Villalón-López， Rosalía Souto-del Bosque， Pedro Gonzalo Méndez-Sashida. Primary non-Hodgkin's lymphoma of the breast. A case report[J]. Cirugia Y Cirujanos， 2017， 79（2）：182-3.
[9] 王建华. Meta-analysis of R-CHOP Regimen in the Treatment of B-cell Non-Hodgkin's Lymphoma Versus CHOP Regimen%R-CHOP方案治療B细胞非霍奇金淋巴瘤与CHOP方案对比的Meta分析[J]. 医学信息， 2019， 032（010）：81-84.