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摘要：目的：探讨血清促甲状腺激素水平（thyroid Stimulating hormone，TSH）对多囊卵巢综合征（PolycySticovary Syndrome PCOS）患者IVF/ICSI新鲜周期妊娠结局的影响。方法：回顾性分析2017年1月1日至2019年12月31日在甘肃省妇幼保健院生殖中心行ART助孕的患者资料2317周期，其中单纯因输卵管因素助孕者1419周期作为对照组，合并多囊卵巢综合症者898周期作为病例组。根据血清TSH水平将两组进行再分组，分为TSH≤4mU/L组与TSH>4mU/L组，分别进行一般资料及妊娠结局的比较。结果：1、患者在年龄、不孕年限 、体重指数（BMI）、卵泡刺激素（FSH）、睾酮（T）、泌乳素（PRL）、抗苗勒管激素（AMH）之间无明显差异性（P>0.05）。2、对照组患者TSH>4mU/L与TSH≤4mU/L的获卵数、MII卵率、优质胚胎率及临床妊娠率均无显著性差异（P>0.05）。3、PCOS患者TSH>4mU/L组的优质胚胎率及临床妊娠率显著低于TSH≤4mU/L組（P<0.05）。结论：1、PCOS患者进周期前血清TSH水平高于4.0mU/L，其优质胚胎率及临床妊娠率显著降低。2、非PCOS患者进周期前血清TSH水平高于4.0mU/L，对妊娠结局无明显影响。
关键词：亚临床甲减;多囊卵巢综合征;辅助生殖技术
【中图分类号】R711 【文献标识码】A 【文章编号】1673-9026（2021）04-069-02
根据中国成人甲状腺功能减退指南，TSH<10mU/L诊断轻度亚临床甲减，TSH>10mU/L诊断为重度亚临床甲减，其中轻度亚临床甲减的患病率占90%[1]。亚临床甲减（Subclinical hyPothyroidiSm SCH）是指血清TSH水平高于正常上限，而游离甲状腺素水平正常，是一种较轻的甲状腺功能减退症，其特征为下丘脑-垂体-甲状腺轴异常，没有明显的临床症状，鉴于甲状腺素对生殖功能有重要的调节作用，近年来许多研究评估了SCH与不孕及多种不良孕产结局之间的关系，然而，他们的结论并不一致。
目前为止，我们发现越来越多的临床医生不确定是否需要进行孕前常规甲状腺功能检查，究竟TSH水平达多高需要进行干预，尤其是对接受辅助生殖治疗的妇女。因此，本研究的主要目的是探讨血清TSH对PCOS患者IVF/ICSI新鲜周期妊娠结局的影响。
1、资料与方法
1.1研究对象
按照纳入标准收集2017年1月1日至2019年12月31日在甘肃省妇幼保健院生殖中心女方因输卵管因素行ART助孕的患者资料共2500周期，排除资料缺陷后，符合纳入标准的2317个周期。其中单纯因输卵管因素助孕者1419（TSH≤4mU/L（n=864），TSH>4mU/L（n=555））周期，合并多囊卵巢综合症者898（H≤4mU/L（n=534），TSH>4mU/L（n=364）））周期。本研究符合《赫尔辛基宣言》，通过甘肃省妇幼保健院伦理委员会批准。
1.2纳入标准
1.2.1病史资料完整;1.2.2因女方输卵管因素行ART助孕;1.2.3 年龄18～35岁;1.2.4 PCOS的诊断参照美国生殖医学学会鹿特丹工作组修正诊断标准：月经稀发、闭经或不规则子宫出血是诊断必需条件;再有以下下列2项中的1项符合①有高雄激素血症的临床和/或生化特征;②超声检查卵巢多囊样改变。并排除其他可能引起高雄激素、排卵异常或卵巢多囊样改变的疾病;1.5所有受试者3个月内未接受过任何形式的治疗。
1.3排除标准
1.3.1男方中重度少弱畸形精子症;1.3.2女方高龄：年龄≥35岁，存在内分泌疾病;1.3.3染色体异常。
1.4研究方法
1.4.1、指标测量：所有受试者在月经第3～5日，早晨安静和禁食8h状态下抽取肘前静脉血。观察指标包括：血清TSH 、AMH、性激素六项，TSH>4mU/L者以间隔2月以上2次检测结果为准。超声检查：所有研究对象均接受经阴道的子宫及附件超声检查检查。
1.4.2、促排卵方案：控制性超排卵采用本中心标准方案：超长方案，短效长方案及拮抗剂方案，定时B超监测卵泡大小及数目、内膜以及激素水平，根据卵泡发育情况和激素水平调整药物剂量，当至少有3个主导卵泡直径大于18mm以上，或结合激素水平及患者月经周期适时扳机，肌肉注射艾泽（瑞士默克雪兰诺）250ug或艾泽+HCG（珠海丽珠制药）2000IU，36～38h后经阴道B超穿刺取卵。
1.4.3、胚胎培养：取卵当天根据男方精液情况结合实验室检查决定行IVF或者ICSI受精，受精卵常规培养3～5d后进行新鲜周期移植。若出现宫腔积液、内膜厚度<7mm、卵巢过度刺激综合征高风险等异常情况则取消新鲜周期移植。
1.4.4、妊娠判断：胚胎移植后第14天测血清HCG值，血清HCG值阳性者继续黄体支持治疗，并于移植后28天行B超检查，宫内发现孕囊 、胎芽及原始心血管搏动者诊断为临床妊娠。
1.4.5、统计学方：采用SPSS20.0版软件进行数据分析。计量资料以均值±标准差（）表示，用独立样本t检验进行比较;计数资料采用百分比（%）表示，用卡方检验进行比较。P<0.05代表差异有统计学意义。
2、结果
2.1两组患者的基本资料
两组患者在年龄、不孕年限 、体重指数、卵泡刺激素、睾酮、泌乳素及抗苗勒管激素之间无明显差异性（P>0.05）。
2.2、两组患者实验室参数及妊娠结局比较
对照组患者的获卵数、MII卵率、优质胚胎率及临床妊娠率均未见显著差异两组在获卵数及MII卵率之间无显著差异。PCOS组TSH>4mU/L组的优质胚胎率、及临床妊娠率显著低于TSH≤4mU/L组（P<0.05），见表2 .1-2.2。 3、讨论
3.1、SCH与PCOS
PCOS是育龄期女性常见的生殖内分泌疾病之一，发病率为15-20%[2]。这些患者面临一系列代谢和内分泌方面的风险包括不育、肥胖、胰岛素抵抗和代谢综合征等。其心理特征和生活质量也容易受到影响[3]。
在本研究并未发现PCOS合并SCH患者与PCOS患者BMI之间的差异性，既往也有与本研究结果一致的研究报道[4]。产生这种差异的原因可能与患者年龄及种族有关。
3.2、TSH与PCOS患者卵巢储备功能
TSH升高可致芳香化酶活性降低，对性腺相关激素的合成產生不良影响。本研究对PCOS（TSH≤4mU/L及TSH>4mU/L）患者的性激素、AFC及AMH进行了比较，并未发现两组之间存在差异。此外我们的研究发现TSH>4mU/L组FSH有升高趋势，高浓度TSH可刺激FSH受体的异常突变，增高卵巢对HCG的敏感性，导致OHSS的发生。因此在辅助生殖治疗中关注TSH变化，有助于指导临床用药。
3.3、TSH与PCOS患者IVF-ET/ICSI新鲜周期妊娠结
考虑到SCH可加重PCOS患者一系列病理风险，对育龄期女性卵泡发育及内膜容受性均有影响。因此本研究对PCOS（TSH≤4mU/L及TSH>4mU/L）两组患者新鲜周期妊娠结局进行了比较发现：两组在获卵数及MII卵率之间无显著差异。但TSH>4mU/L组优质胚胎数、可利用胚胎数及临床妊娠率显著低于TSH≤4mU/L组。因目前国内外对PCOS合并SCH患者妊娠结局的研究甚少，且本研究的样本量较少。以期未来更大样本量的研究，寻找出适合PCOS患者妊娠的TSH截断值，为临床工作提供有力证据。
综上结果表明，在进入周期前，建议对PCOS患者进行甲状腺疾病筛查，即使没有与甲状腺功能不全相关的症状。建议对血清 TSH 水平高于 4.0mU/L的PCOS患者进周期前进行必要的干预。
参考文献：
[1]中华医学会内分泌学分会.成人甲状腺功能减退症诊治指南[J].中华内分泌代谢杂志，2017，33;167-180.
[2]March WA，Moore VM，WillSon KJ，etal.The Prevalence of PolycyStic ovary Syndrome in a community SamPle aSSeSSed under contraSting diagnoStic criteria[J].Hum ReProd.2010，25：544–51.
[3]Moran LJ，Norman RJ，Teede HJ.Metabolic riSk in PCOS：PhenotyPe and adiPoSity imPact[J].TrendS Endocrinol Metab.2015，26：136–43.
[4]Abm Kamrul-HaSan，Fatema Tuz Zahura AalPona，Shahjada Selim.ImPact of Subclinical HyPothyroidiSm on ReProductive and Metabolic ParameterS in PolycyStic Ovary Syndrome - A CroSS-Sectional Study from BangladeSh[J].Eur Endocrinol.2020 Oct;16（2）：156-160.
甘肃省妇幼保健院 730000
关键词：亚临床甲减;多囊卵巢综合征;辅助生殖技术
【中图分类号】R711 【文献标识码】A 【文章编号】1673-9026（2021）04-069-02
根据中国成人甲状腺功能减退指南，TSH<10mU/L诊断轻度亚临床甲减，TSH>10mU/L诊断为重度亚临床甲减，其中轻度亚临床甲减的患病率占90%[1]。亚临床甲减（Subclinical hyPothyroidiSm SCH）是指血清TSH水平高于正常上限，而游离甲状腺素水平正常，是一种较轻的甲状腺功能减退症，其特征为下丘脑-垂体-甲状腺轴异常，没有明显的临床症状，鉴于甲状腺素对生殖功能有重要的调节作用，近年来许多研究评估了SCH与不孕及多种不良孕产结局之间的关系，然而，他们的结论并不一致。
目前为止，我们发现越来越多的临床医生不确定是否需要进行孕前常规甲状腺功能检查，究竟TSH水平达多高需要进行干预，尤其是对接受辅助生殖治疗的妇女。因此，本研究的主要目的是探讨血清TSH对PCOS患者IVF/ICSI新鲜周期妊娠结局的影响。
1、资料与方法
1.1研究对象
按照纳入标准收集2017年1月1日至2019年12月31日在甘肃省妇幼保健院生殖中心女方因输卵管因素行ART助孕的患者资料共2500周期，排除资料缺陷后，符合纳入标准的2317个周期。其中单纯因输卵管因素助孕者1419（TSH≤4mU/L（n=864），TSH>4mU/L（n=555））周期，合并多囊卵巢综合症者898（H≤4mU/L（n=534），TSH>4mU/L（n=364）））周期。本研究符合《赫尔辛基宣言》，通过甘肃省妇幼保健院伦理委员会批准。
1.2纳入标准
1.2.1病史资料完整;1.2.2因女方输卵管因素行ART助孕;1.2.3 年龄18～35岁;1.2.4 PCOS的诊断参照美国生殖医学学会鹿特丹工作组修正诊断标准：月经稀发、闭经或不规则子宫出血是诊断必需条件;再有以下下列2项中的1项符合①有高雄激素血症的临床和/或生化特征;②超声检查卵巢多囊样改变。并排除其他可能引起高雄激素、排卵异常或卵巢多囊样改变的疾病;1.5所有受试者3个月内未接受过任何形式的治疗。
1.3排除标准
1.3.1男方中重度少弱畸形精子症;1.3.2女方高龄：年龄≥35岁，存在内分泌疾病;1.3.3染色体异常。
1.4研究方法
1.4.1、指标测量：所有受试者在月经第3～5日，早晨安静和禁食8h状态下抽取肘前静脉血。观察指标包括：血清TSH 、AMH、性激素六项，TSH>4mU/L者以间隔2月以上2次检测结果为准。超声检查：所有研究对象均接受经阴道的子宫及附件超声检查检查。
1.4.2、促排卵方案：控制性超排卵采用本中心标准方案：超长方案，短效长方案及拮抗剂方案，定时B超监测卵泡大小及数目、内膜以及激素水平，根据卵泡发育情况和激素水平调整药物剂量，当至少有3个主导卵泡直径大于18mm以上，或结合激素水平及患者月经周期适时扳机，肌肉注射艾泽（瑞士默克雪兰诺）250ug或艾泽+HCG（珠海丽珠制药）2000IU，36～38h后经阴道B超穿刺取卵。
1.4.3、胚胎培养：取卵当天根据男方精液情况结合实验室检查决定行IVF或者ICSI受精，受精卵常规培养3～5d后进行新鲜周期移植。若出现宫腔积液、内膜厚度<7mm、卵巢过度刺激综合征高风险等异常情况则取消新鲜周期移植。
1.4.4、妊娠判断：胚胎移植后第14天测血清HCG值，血清HCG值阳性者继续黄体支持治疗，并于移植后28天行B超检查，宫内发现孕囊 、胎芽及原始心血管搏动者诊断为临床妊娠。
1.4.5、统计学方：采用SPSS20.0版软件进行数据分析。计量资料以均值±标准差（）表示，用独立样本t检验进行比较;计数资料采用百分比（%）表示，用卡方检验进行比较。P<0.05代表差异有统计学意义。
2、结果
2.1两组患者的基本资料
两组患者在年龄、不孕年限 、体重指数、卵泡刺激素、睾酮、泌乳素及抗苗勒管激素之间无明显差异性（P>0.05）。
2.2、两组患者实验室参数及妊娠结局比较
对照组患者的获卵数、MII卵率、优质胚胎率及临床妊娠率均未见显著差异两组在获卵数及MII卵率之间无显著差异。PCOS组TSH>4mU/L组的优质胚胎率、及临床妊娠率显著低于TSH≤4mU/L组（P<0.05），见表2 .1-2.2。 3、讨论
3.1、SCH与PCOS
PCOS是育龄期女性常见的生殖内分泌疾病之一，发病率为15-20%[2]。这些患者面临一系列代谢和内分泌方面的风险包括不育、肥胖、胰岛素抵抗和代谢综合征等。其心理特征和生活质量也容易受到影响[3]。
在本研究并未发现PCOS合并SCH患者与PCOS患者BMI之间的差异性，既往也有与本研究结果一致的研究报道[4]。产生这种差异的原因可能与患者年龄及种族有关。
3.2、TSH与PCOS患者卵巢储备功能
TSH升高可致芳香化酶活性降低，对性腺相关激素的合成產生不良影响。本研究对PCOS（TSH≤4mU/L及TSH>4mU/L）患者的性激素、AFC及AMH进行了比较，并未发现两组之间存在差异。此外我们的研究发现TSH>4mU/L组FSH有升高趋势，高浓度TSH可刺激FSH受体的异常突变，增高卵巢对HCG的敏感性，导致OHSS的发生。因此在辅助生殖治疗中关注TSH变化，有助于指导临床用药。
3.3、TSH与PCOS患者IVF-ET/ICSI新鲜周期妊娠结
考虑到SCH可加重PCOS患者一系列病理风险，对育龄期女性卵泡发育及内膜容受性均有影响。因此本研究对PCOS（TSH≤4mU/L及TSH>4mU/L）两组患者新鲜周期妊娠结局进行了比较发现：两组在获卵数及MII卵率之间无显著差异。但TSH>4mU/L组优质胚胎数、可利用胚胎数及临床妊娠率显著低于TSH≤4mU/L组。因目前国内外对PCOS合并SCH患者妊娠结局的研究甚少，且本研究的样本量较少。以期未来更大样本量的研究，寻找出适合PCOS患者妊娠的TSH截断值，为临床工作提供有力证据。
综上结果表明，在进入周期前，建议对PCOS患者进行甲状腺疾病筛查，即使没有与甲状腺功能不全相关的症状。建议对血清 TSH 水平高于 4.0mU/L的PCOS患者进周期前进行必要的干预。
参考文献：
[1]中华医学会内分泌学分会.成人甲状腺功能减退症诊治指南[J].中华内分泌代谢杂志，2017，33;167-180.
[2]March WA，Moore VM，WillSon KJ，etal.The Prevalence of PolycyStic ovary Syndrome in a community SamPle aSSeSSed under contraSting diagnoStic criteria[J].Hum ReProd.2010，25：544–51.
[3]Moran LJ，Norman RJ，Teede HJ.Metabolic riSk in PCOS：PhenotyPe and adiPoSity imPact[J].TrendS Endocrinol Metab.2015，26：136–43.
[4]Abm Kamrul-HaSan，Fatema Tuz Zahura AalPona，Shahjada Selim.ImPact of Subclinical HyPothyroidiSm on ReProductive and Metabolic ParameterS in PolycyStic Ovary Syndrome - A CroSS-Sectional Study from BangladeSh[J].Eur Endocrinol.2020 Oct;16（2）：156-160.
甘肃省妇幼保健院 730000