改变世界的药片

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卡尔-杰拉西。当地时间2015年1月30日,美国斯坦福大学退休化学教授、口服避孕药之父卡尔-杰拉西因癌症并发症在旧金山家中辞世,终年91岁。图/东方IC

  卡尔·杰拉西,美国著名医药化学家,口服避孕药的发明人,斯坦福大学教授,美国国家科学院院士,艺术与科学院院士,瑞典皇家科学院外籍院士。他是唯一一位获得美国国家科学奖章和美国国家技术奖章这两项荣誉的科学家,他的发明和1200篇学术论文还使他获得普里斯特利奖章和17所著名学府名誉博士等众多荣誉,但是却与科学界最高荣誉诺贝尔奖失之交臂。
  2015年1月30日,卡尔·杰拉西作为最后一位在世的“千年最具影响力人物TOP30”因癌症并发症在位于旧金山的家中去世,享年91岁。从此,萦绕在他身边的关于避孕药的“是是非非”消散了,但是这样的“是是非非”在未来的科学界与社会中将延续下去。
  颠簸少年
  杰拉西的少年是在欧洲度过的,当时的欧洲正处在一战和二战的短暂间隙中,表面上有着和平的氛围,但是在生活中却是反犹太主义浪潮涌动。杰拉西的父母都是犹太人,母亲是傲慢的德系犹太人,父亲是进取的西班牙系犹太人,这种犹太人的身份使得杰拉西的童年在欧洲处于不断的颠簸状态。
  杰拉西生在维也纳, 6岁之前在保加利亚首都索菲亚度过。父母在他6岁时离婚, 杰拉西就跟随当牙医的母亲回到维也纳外婆家。10岁时,他进入了利奥波德城的公众科和高级文理中学,这所学校在弗洛伊德时代有四分之三的学生是犹太人。利奥波德城是德奥合并前犹太人在维也纳的主要聚居地,弗洛伊德曾在这里就读,并在17岁的时候带着“举止”(成绩单中的一栏)“杰出”的评价在这所学校毕业,而杰拉西在1938年离开维也纳的时候还不满15岁,从来没有在“举止”这一项中得到过比“满意”更好的评价。
  1938年,德奥合并了,杰拉西的日常家庭生活中止了。那时在维也纳的许多人都开始戴起纳粹的标志。几个月之后,杰拉西的父亲来到维也纳并与母亲复婚,直到能使他们母子得到保加利亚护照,并把他们带到索菲亚。一到那里,他们就迅速中止了婚姻。当杰拉西待在索菲亚的美国寄宿学校并且在周末和假期逐渐适应作为“爸爸的儿子”的新状态时,母亲出发去英格兰等待他们的美国签证。1939年9月大战爆发后几个月,当时16岁的杰拉西再一次改变了监护人,母亲带他离开了欧洲。
  致罗斯福夫人的信
  1939年9月初,正好是德国人的部队开进波兰之后,杰拉西的母亲从英国写信来说已经获得了美国的移民签证,该是离开欧洲的时候了。当杰拉西和母亲出发去美国的时候,父亲基于出生地而不是国籍的签证问题导致他没有一起走成。很快,战争就爆发了。
  大西洋的天气就像欧洲上空的战争乌云,他们横渡大西洋之旅充满了暴风雨,以至于他们迟到了一天多,终于在12月几乎身无分文的来到了纽约,他们利用仅有的20美元积蓄乘出租车来到华盛顿投奔先他们而来的维也纳表亲。几天之内,犹太难民援助组织就为他们找到了一处公寓,并提供每天生存所需要的资金,直到他们找到工作为止。由于在美国没有行医执照,杰拉西的母亲成为了一个纽约州北部乡村医生的助手兼女管家。杰拉西带着他那张在索菲亚的美国学院全是“A的”成绩证明书拜访了纽约大学的一位教学人员,当他得知杰拉西曾在保加利亚的美国学院学习过之后,他告诉杰拉西虽然这一年申请进入纽约大学已经太晚了,但可以安排新泽西州的纽瓦克专科学校在春季开学时接收他。当杰拉西的母亲前往纽约州北部的时候,犹太难民援助组织把他安顿在纽瓦克一个无机化学家弗兰克·迈耶的家里,这对杰拉西未来从事化学研究有很大的影响。
  杰拉西的父母都是医生,他认为自己最终将会和做医生的父母走同样的路,只是感召的种子还没有被播种。正巧,播撒第一批化学“种子”的人是纽瓦克专科学校令人振奋的一年级化学老师内森·沃什顿,杰拉西开始学习标准医学预科课程所需要的化学和生物学的地方就是在这里。
  不过杰拉西很快发现,纽瓦克专科学校除了有效弥补他缺失的高中知识外,只能算是预期的铺垫。接下来他必须找到一所四年制的教育机构来完成他的大学学业。与其等到他耗尽纽瓦克学校的资源,还不如求助于埃莉诺·罗斯福。“亲爱的罗斯福夫人”,在否定了几种花哨的寒暄之后,最终杰拉西决定了这封信的开头。毕竟,对杰拉西这个刚踏上美国海岸、从希特勒那里逃难到此的16岁男孩来说,罗斯福总统的夫人显然是美国的皇后,她只要挥动权杖就可以使事情改变。最终的事实是:紧迫的国家事务可能妨碍他的信立刻上升到罗斯福夫人的那一堆信件的最上面,但是,她将杰拉西的请求转交给了国际教育机构,该机构的一位官员以明信片的形式回复了他:“我要告诉你一个好消息,你在密苏里州塔基奥的塔基奥学院获得了一份奖学金。”对于杰拉西这个刚开始主修化学的人来说,这似乎是个极好的消息,因为塔基奥最著名的校友是发明了尼龙的华莱士·卡罗瑟斯。从塔基奥开始,杰拉西冲向了研究有机化学的生涯。
  
  初露头角
  杰拉西在1941年秋天作为一个大专生从塔基奥进入凯尼恩大学的时候还不满18岁,他准备在一年内拿到学士学位。在操作上,这并不像听上去那样难:接下来的两个学期他接受了沉重的课程负荷,然后夏天继续接受因战争而建立起来的学业速成计划。除了能挣钱糊口外,还因为一旦过了18岁生日,他将符合征兵条件,他认为作为一名大学毕业生将有更好的机会接受军官培训。在他19岁生日之前数月,他以优异的成绩从凯尼恩大学毕业了,然而从军这个选择被他早年在保加利亚的一次意外化解掉了。由于在欧洲时杰拉西热衷滑雪,曾经受过一次伤,这使他不能再做深度的曲膝运动。因此,当大多数别的难民学生出发去参加驱使他来到美国的那场战争时,杰拉西有了充分的时间实现专业抱负了。   当时,多数的医药公司都位于纽瓦克附近的新泽西。于是,杰拉西向能够找到的在新泽西的医药公司地址发送申请信,虽然大多数没有回音,但是来自庞大的瑞士汽巴公司的回信提供了一份工作。正是在新泽西的萨米特,杰拉西进入了生物化学的领域。
  杰拉西作为一名低级药剂师被安排在查尔斯·汉特勒的实验室里,碰巧的是,他也来自希特勒控制的维也纳。在不到一年的时间里,他们发现了第一批抗组胺剂中的一种——苄吡二胺。杰拉西的名字出现在了他的第一个专利的发明者名单中,而且也是最终在《美国化学会志》上发表的科学论文的合著者之一,当时杰拉西还不到20岁。苄吡二胺迅速成为即使没有数百万也有数十万的过敏患者的选择,少年得志使得杰拉西成了科学研究的乐天派。
  汽巴在瑞士巴塞尔的母公司是化学和医学研究最初的动力源。因此,即使杰拉西在汽巴的第一年专注于抗组胺剂,他还是通过从事类固醇研究的同事那里接触到了类固醇,这也使得他持久地迷上了类固醇。
  在汽巴工作的同时,杰拉西参加了两个研究生化学夜校班,但是他很快就明白,这不能使他获得博士学位,至少不能满足他这种需求的迫切性。于是在汽巴度过一年后,他申请并获得了威斯康星校友基金会的奖学金,这使得他能继续自己的研究了。1943年秋,他和另一名威斯康星化学系的助理教授着手进行了雄心勃勃的类固醇全人工合成项目。当时,只有一种类固醇激素被完全合成出来:马萘雌酮,一种在马尿中发现的雌激素,在化学结构上和人类的雌激素略有不同。在这样的环境下,杰拉西宣布了他令人吃惊的两年内获得博士学位的计划,他的博士论文计划是对完整类固醇的化学转化,就是将男性的睾丸酮转化为人的雌激素。在杰拉西获得博士学位后,他回到了汽巴公司。20世纪40年代后期是类固醇化学研究令人兴奋的日子,特别是抗关节炎的药物“可的松”被发现后。他渴望在汽巴进行一项可的松合成的改良研究,但没有被允许。这促使杰拉西选择离开汽巴,并在进行一番考察后选择了位于墨西哥城的辛泰克斯公司。他深信通向学术职位最好的途径就是通过著作来建立科学上的名声,而辛泰克斯有同样的目标。最终,杰拉西领导下的辛泰克斯团队成功地从薯蓣皂苷配基合成出可的松,尽管未在医学上进行应用,但是这种方法还是被永久置于墨西哥的类固醇研究史上,并且这种方法也促成了第一种口服避孕药合成的加速。
  Pill已经64岁了
  到20世纪中期,人们已经对雌激素孕酮的多重生物学功能了解得很充分了,其中的一个功能便是在怀孕期间维持合适的子宫环境和阻止再次排卵(因此一个怀孕的女性在怀孕期间将不会再受精)。因而,孕酮可以被认为是一种“天然的避孕药”,而且在30年代之前的文献中,尤其是在奥地利的内分泌学家哈勃兰特的著作中,出现了有关孕酮也许有助于人口生育控制的建议。这也将为解决“马尔萨斯难题”(马尔萨斯认为随着生存环境的改善,人口增长速度会远远大于粮食产量增长速度,并最终产生生存危机)提供技术支持。要不是事实上天然激素在口服时只显示出微弱的活性,需要每天注射才能维持活性的话,孕酮也许已经找到了作为避孕药的实际作用,而不只是用来治疗月经不调及偶尔用来缓和某些类型的流产。
  直到20世纪40年代晚期,人们一直认为孕激素的活性极其依赖于其结构。这一信条得到了瑞士研究者观察结果的证实,他们发现即使是孕酮的立体异构物也没有显示出任何孕激素的活性。也就是和孕酮化学构成相同的拥有不同立体结构的物质完全不具有孕酮的生物活性和作用,口服避孕药就是在这种科学环境下诞生的。
  杰拉西被人们认为是“口服避孕药之父”,但是一种新药物的诞生还需要一位“母亲”,并且通常情况下还需要一个“产科医生”。有机化学家必须首先制造出药物,生物学家必须在动物身上证明它的活性,然后临床医生才能把它用于人。杰拉西在墨西哥的辛泰克斯领导着一个小的化学团队,该团队于1951年10月15日完成了类固醇口服避孕药的首次人工合成。位于马萨诸塞州的伍斯特实验生物学基金会的平克斯领导着一个生物学小组,该小组最先公布了这些类固醇在动物体内的排卵抑制作用。哈佛的妇科专家洛克及其同事进行临床研究,以证明其在人体内的避孕功效。如果杰拉西是“父亲”的话,“平克斯”就是母亲。“由于杰拉西带领的研究团队解决了避孕药口服保持活性的问题,1973年10月10日,尼克松总统在白宫的东厅把美国国家科学奖章授予了杰拉西,以表彰他对于类固醇激素及其在医药化学方面的应用,并最终通过口服避孕药来控制人口数量。
2013年8月6日,韩国曾坪郡,探访Unidus集团避孕套生产工厂。图/CFP

  自从20世纪50年代口服避孕药诞生之后,pill这个“药片”的单词将首字母大写就变成了口服避孕药的专有名词Pill了。Pill诞生于最好的时期,却成熟于最坏的时期。在20世纪50年代后期,对于新的避孕方法的研究已经成为一个充满魅力的、令人兴奋的领域,有望能获得计划生育和节育的大突破。在20世纪60年代后期,13家主要的制药公司活跃于节育方法的研究与开发领域,但是到了20世纪80年代早期,只有一家还在进行这方面的研究。
  这种改变的趋势,是由”萨立多胺的惨剧”所引发的,这种药物导致了数百名有严重肢体畸形新生儿的出生,因为他们的母亲在胎儿处于最危险的怀孕早期服用了这种高效的镇静剂。这一重磅炸弹导致了1961年联邦食品药品化妆品法案的修正案。该修正案的结果就是FDA对新药品的批准越来越谨慎,以至于几乎没有什么新药被批准上市,这导致很多大型公司退出了节育研究与开发领域。
  药物毒副作用的问题开始导致美国公众的偏见,因为它造成了对于药物安全性真正含义的误解。并且性革命对于Pill有它自己很密切的因果关系,但是在60年代,避孕药剂的发展更多的受到当时社会三个风起云涌运动的影响:女权运动、环境保护和消费者保护运动。这三者在本质上都是对技术甚至是对科学的怀疑,而且在很大程度上都依赖于美国独特的诉讼体系,这也最终减少了未来向女性和男性开放的避孕选择。   由于这些影响的存在,在开发新药物时,制造厂商和管理机构都面临着这个没有解决的问题:公众要求将所有可能的不幸后果进行预测和证明,但同时又要求以尽可能少的临床试验来完成这些工作。这将人口控制的研究带入一个无比巨大的瓶颈:缺少合适的非人实验动物用以评估避孕效果和安全性。并且对于药物毒物学研究的时间跨度是空前的,在进行人体临床试验之前,必须在老鼠、狗和猴子身上进行2年,然后在猎犬身上进行7年的毒性研究,最后在猴子身上进行10年的研究。正是这些非技术性问题的存在,使得杰拉西不得不从一个纯粹的“硬”科学家,逐渐转变为关心社会问题的“软科学家”。
  在美国,许多女性都公正地意识到20世纪60年代是“Pill的年代”,但是在70年代却成为了“堕胎的年代”。Pill变得不太重要,因为堕胎成了女性的基本权利。20世纪70年代的激烈争论是:堕胎应该成为合法的,还是不合法的?然而一项更重要的问题几乎被忘记:如何使堕胎变得没有必要。在1970年杰拉西发表文章称,在未来除非公共政策出现较大的、很大程度上不受欢迎的改变,否则节育的选择与现在不会相差太多。
  在杰拉西的晚年,他表示自己已经厌倦了谈论避孕药的是是非非。或许这是由于他对受到节育研究政策的约束并且无能为力有关。然而,世界上有很多地方的女性还在饱受着IUD(宫内节育器)这类20世纪60年代研制的产品的折磨。另外,还有不断增加的堕胎数量,正如杰拉西所说:堕胎发生率表示避孕的质量。在1978年秋,杰拉西开始写第一本面向普通读者的书《避孕的政治》,在其中一个标题为“1984年式的节育”的一节中,他列出了一系列假定的问题:一个独揽节育大权的人将会采取何种做法来应付世界大多数缺少用水管输送水的人口?一个人要如何着手去发现一种只对人类有效而对宠物和动物无效的制剂?如何才能找到一种剂量可以不受控制的药剂,而且其有效性只被限制在一个有生殖能力的寿命阶段,不会影响婴儿和青春期少男少女的性发育?为了准备这一章节,他重读了奥威尔的《一九八四》和赫胥黎的《美丽新世界》,两者都预想了政府的强制节育。他在赫胥黎1958年的诗集《重访美丽新世界》中发现了以大写字母开头的Pill的来源:“我们中的大多数选择节育——并且很快发现我们自己面临着一个问题,一个同时是生理学、药理学、社会学、心理学甚至神学的问题。‘Pill’还没有被发明。”
  Pill已经64岁了,对于药品来说年龄已经很大了,然而目前的主要避孕药还是它。我们不禁要问:过去是那样,现在是这样,未来会怎样?
  从“软”科学家到文学家
  杰拉西在退休后转向文学创作,曾出版5部小说和3部剧本。杰拉西认为自己从事文学创作的原始动机之一,是来自于他对遭受一段感情创伤后情绪表达的需要,或许还有1978年杰拉西唯一的女儿自杀给他带来的痛苦。
  开始写作前,杰拉西和斯坦福大学的一名文学系女教授保持了4年的恋爱关系,而有一天那个女教授在没有任何解释和说明的情况下就断然离开了他。当他得知,爱人因爱上一个“东海岸的作家”离他而去时,他自问:难道作家就比化学家有魅力吗?于是,“报复”开始了。杰拉西想要证明,他也是个当作家的料。分手一年后,他完成了他的第一部小说,并将手稿寄给了他的前女友。前女友提了一个建议,她说,如果不将这本小说公开,就嫁给他。后来,他们结婚了。
  不过,杰拉西也曾表示,之所以涉足文学创作,是因为文学是和自然科学完全不同的一种智力活动。他出版了被自己称为“幻想中的科学”的《诺贝尔的囚徒》、《坎特的困境》、《布尔巴基的赌局》、《NO》等5部小说和《完美的误解》、《氧:关于“追认诺贝尔奖”的二幕话剧》(与霍夫曼合写)等3部剧本,以及个人自传《避孕药的是是非非:杰拉西自传》。他用小说来表达自己对科学家、科学界的思考。他还发表了大量的诗歌、散文和短篇小说。
  杰拉西还在旧金山附近建立了一个艺术庄园,为艺术家提供工作场所和住宿,自1982年以来,已经有1300多名从事视觉艺术、文学、舞蹈、音乐的艺术家接受了赞助。在逝世4个月前接受媒体采访时,杰拉西坦言“已经厌倦再谈及避孕药的事情”,更希望和人谈谈他写作涉及科学内容剧作的激情。
  纵然,作为“Pill之父”已经无奈地厌倦了对避孕药的谈论,但是杰拉西为世人所称道和纪念的,依然是发明了“口服避孕药”这一杰出的科学贡献,这个64年前的发明现在依然是人们避孕的主要手段之一。
卡尔-杰拉西。图/东方IC

  自从人类进入文明社会以来,科技的进步促使人类生活水平的不断提高,但是科技水平的发展需要一个人类社会文明的土壤,这个土壤的构成因子是人们对科技的认知。随着现代科技的不断发展,人们越来越难以理解科技本身,更难以理解科技应用对于人类生活的意义。这也越来越要求科学家走出象牙塔,以通俗的语言对科学发展进行解读,使科技应用的对象对科学家的工作点个赞。
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