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摘 要：目的：儿科监护病房（PICU）常使用抑制胃酸药物预防应激性溃疡，但很少研究对奥美拉唑与硫糖铝的预防效果进行评估。我们的研究目的是比较硫糖铝与奥美拉唑对呼吸机相关性肺炎（VAP）发生的影响。方法：共129例气管插管机械通气患儿纳入此随机对照研究，分别用硫酸铝和奥美拉唑预防应激性溃疡。比较两组的应激性溃疡及VAP发病率。结果：奥美拉唑组与硫糖铝组的应激性溃疡发病率分别是14.3%和10.2%，差异无统计学意义（P=0.48）。VAP总发生率奥美拉唑组高于硫酸铝组（分别是42.9%和16.9%，P=0.049）。结论：PICU预防应激性溃疡应当选用硫糖铝。
关键词：硫糖铝 奥美拉唑 呼吸机相关性肺炎
应激性溃疡是由于缺氧、感染或胃肠刺激引起的急性胃黏膜损伤。危重患者存在应激性溃疡风险，并可能导致ICU致死率与致残率的增加。儿科患者应激性溃疡相关的胃肠道出血的发生率6%-43%，而大出血的发生率高达1.6%-53-.3% [1]。机械通气被认为是PICU患儿应激性溃疡的主要危险因素之一[2] [3]。胃液PH值降低，胃粘膜通透性增加及胃粘膜缺血被认为是发生应激性溃疡的主要机制[4]。当胃液PH值升高超过3.5-4时，应激性溃疡的发生率明显下降[5]，因此目前大多数临床医师习惯于应用质子泵抑制药奥美拉唑和增强胃粘膜屏障药硫糖铝预防应激性溃疡。然而，对于在PICU的患者，奥美拉唑与硫糖铝这两种药物，由于它们可以升高胃液PH值，可能与呼吸机相关性肺炎（ventilator associated pneumonia， VAP）发生有关。机械通气的儿科危重患者使用硫糖铝与奥美拉唑预防应激性溃疡，其VAP的发生是否有差异，国内外尚缺乏相关研究。本文对我院2008年6月-2014年6月入住我院PICU的气管插管机械通气患儿，分别用硫糖铝、奥美拉唑预防应激性溃疡，观察其防治效果及VAP的发病情况，对比这两种药物对VAP发病率的影响。
应激性溃疡的发病率两组无明显差别（P>0.05），VAP发病率在两组间有显著差异（P<0.05），硫糖铝组VAP的发病率要少于奥美拉唑组（10.2%VS.14.3%）。
4 讨 论
VAP是特指在气管插管过程中发生的，医院内感染性肺炎。VAP发病率在7%～44%之间，与VAP相关的病死率高达40%～80%[6]。口咽部和胃肠道的病原菌在人工气道机械通气过程中，移行至下呼吸道是VAP发病机制中的重要环节。胃液pH正常值在1左右，细菌不能在其中生长。如果胃液pH>4，则肠道G-杆菌会在胃腔内过度生长，但对G+菌生长无影响[6]。有多个研究提示，抑酸剂是发生VAP的潜在风险因素[7、8、9，10]。有研究提示，在治疗应激性溃疡的患者时，使用胃黏膜保护剂硫糖铝和使用质子泵抑制剂相比，可明显降低发生VAP的风险[11]。然而，此类研究大多针对成年人，对PICU患者的研究甚少。由于PICU患者的年龄较小，机体代谢，药物耐受情况较成人有所不同，故需将PICU患者作为单独研究目标进行研究。
从本研究的数据，我们可以做如下结论：小儿气管插管机械通气的患儿，使用硫糖铝预防应激性溃疡，应激性溃疡的发病率与奥美拉唑无显著差异，但VAP的发病率，却低于奥美拉唑。
硫糖铝的胃粘膜保护作用，并不像其它制酸剂那样依赖抑制胃酸分泌来完成。硫糖铝是蔗糖硫酸铝络合物，其结合到粘膜，从而产生阻止盐酸在胃肠道扩散的物理屏障，阻止粘液的降解。它也能刺激碳酸氢盐的产生，具有细胞保护性能。硫糖铝于1981年获得美国食品和药物管理局批准用于治疗十二指肠溃疡。Danesh JZ等研究提示，硫糖铝在酸性及偏中性环境中都具有胃粘膜保护作用，而且这种保护作用与硫糖铝的使用剂量有关[13]。
奥美拉唑是一种选择性的和不可逆的质子泵抑制剂。它作用于胃粘膜壁细胞，抑制处于胃壁细胞顶端膜构成的分泌性微管和胞浆内的管状泡上的H+-K+-ATP酶的活性，从而有效地抑制胃酸的分泌，起效迅速。Hasselgren G等所做的研究，成人静脉推注奥美拉唑80mg，之后8mg/h静脉推注72h，患者的胃内PH值快速上升到平均6.7的水平。改为口服奥美拉唑20mg/d后，70%的患者胃内PH>3[14]。可见奥美拉唑对胃内PH值影响显著，造成肠道革兰氏阴性菌在胃肠道的定殖，可能增加VAP的发病率。
我们的研究与张新莉等研究结果一致[12]，但我们的研究人群是3-12岁的PICU患儿。这提示，儿科患者使用硫糖铝预防应激性溃疡，可能与成人患者一样，减少VAP的发病率。
我们的初步研究存在如下局限：没有采用双盲，而且样本量偏小，属于单中心研究，可能存在偏移。未来需要进一步开展相关多中心随机双盲对照研究。
5 结论
综上所述，我们的研究结论提示：PICU气管插管机械通气患儿，使用硫糖铝预防应激性溃疡，疗效与奥美拉唑相似，但VAP的发生可能较使用奥美拉唑降低。因此，我们的研究建议PICU气管插管机械通气患儿，用药物治疗应激性溃疡时优先考虑硫糖铝，以减少VAP的发生。
参考文献：
（1） Deerojanawong J， Peongsujarit D， Vivatvakin B， Prapphal N et al. Incidence and risk factors of upper gastrointestinal bleeding in mechanically ventilated children.Pediatr Crit Care Med. 2009；10（1）：91-95.
（2） Lacroix J， Nadeau D， Laberge S et al. Frequency of upper gastrointestinal bleeding in a pediatric intensive care unit.Crit Care Med. 1992 Jan；20（1）：35-42. （3） Cha？bou M， Tucci M， Dugas MA et al. Clinically significant upper gastrointestinal bleeding acquired in a pediatric intensive care unit： a prospective study. Pediatrics 1998 Oct；102（4 Pt 1）：933-8.
（4） Cook D， Heyland D， Griffith L， Cook R et al. Risk factors for clinically important upper gastrointestinal bleeding in patients requiring mechanical ventilation. Canadian Critical Care Trials Group.Crit Care Med. 1999 Dec；27（12）：2812-7.
（5） Lugo RA， Harrison AM， Cash J et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of ranitidine in critically ill children.Crit Care Med. 2001 Apr；29（4）：759-64.
（6） Pitter-D. Nosocomial pneumonia： incidence，morbidity andmortalityintheintubared-venilatedpatient.
ochenshr， 1994； 124（6）
（7） 胡必杰，王群，谭麟杰等. 胃腔定植菌与医院内肺炎关系的初步研究. 中华医学管理杂志. 1995，11（12）：736
（8） Laheij RJ， Stur Kenboom MC， Hassing RJ， et al. Risk of Community-acquired pneumonia and use of gastric acid-suppressive drugs. JAMA，2004，292；1955-1960
（9） 黄伟，万献尧. 抑酸剂与呼吸机相关性肺炎. 中国呼吸与为重监护杂志，2009，11（8）；599-602
（10） 王晓虹，王瑜，胡良安. 质子泵抑制剂和重症患者的医院获得性肺炎之间的关系. 华西医学，2010，25（10）；1811-1813
（11） 张新莉，孙晓义，刚丽. 质子泵抑制剂与硫糖铝对危重患者呼吸机相关性肺炎影响的研究. 中国当代医学， 2014，4（10）；82-84.
（12） Danesh JZ ， DuncanA ， Russell RI et al. Effect of intragastric pH on mucosal protective action of sucralfate.Gut. 1988； 29（10）： 1379–1385.
（13） Hasselgren G，Keelan M，？Kirdeikis P，？et al. Optimization of acid suppression for patients with peptic ulcer bleeding： an intragastric pH-metry study with omeprazole. Eur J Gastroenterol Hepatol.？1998 ；10（7）：601-6.
关键词：硫糖铝 奥美拉唑 呼吸机相关性肺炎
应激性溃疡是由于缺氧、感染或胃肠刺激引起的急性胃黏膜损伤。危重患者存在应激性溃疡风险，并可能导致ICU致死率与致残率的增加。儿科患者应激性溃疡相关的胃肠道出血的发生率6%-43%，而大出血的发生率高达1.6%-53-.3% [1]。机械通气被认为是PICU患儿应激性溃疡的主要危险因素之一[2] [3]。胃液PH值降低，胃粘膜通透性增加及胃粘膜缺血被认为是发生应激性溃疡的主要机制[4]。当胃液PH值升高超过3.5-4时，应激性溃疡的发生率明显下降[5]，因此目前大多数临床医师习惯于应用质子泵抑制药奥美拉唑和增强胃粘膜屏障药硫糖铝预防应激性溃疡。然而，对于在PICU的患者，奥美拉唑与硫糖铝这两种药物，由于它们可以升高胃液PH值，可能与呼吸机相关性肺炎（ventilator associated pneumonia， VAP）发生有关。机械通气的儿科危重患者使用硫糖铝与奥美拉唑预防应激性溃疡，其VAP的发生是否有差异，国内外尚缺乏相关研究。本文对我院2008年6月-2014年6月入住我院PICU的气管插管机械通气患儿，分别用硫糖铝、奥美拉唑预防应激性溃疡，观察其防治效果及VAP的发病情况，对比这两种药物对VAP发病率的影响。
应激性溃疡的发病率两组无明显差别（P>0.05），VAP发病率在两组间有显著差异（P<0.05），硫糖铝组VAP的发病率要少于奥美拉唑组（10.2%VS.14.3%）。
4 讨 论
VAP是特指在气管插管过程中发生的，医院内感染性肺炎。VAP发病率在7%～44%之间，与VAP相关的病死率高达40%～80%[6]。口咽部和胃肠道的病原菌在人工气道机械通气过程中，移行至下呼吸道是VAP发病机制中的重要环节。胃液pH正常值在1左右，细菌不能在其中生长。如果胃液pH>4，则肠道G-杆菌会在胃腔内过度生长，但对G+菌生长无影响[6]。有多个研究提示，抑酸剂是发生VAP的潜在风险因素[7、8、9，10]。有研究提示，在治疗应激性溃疡的患者时，使用胃黏膜保护剂硫糖铝和使用质子泵抑制剂相比，可明显降低发生VAP的风险[11]。然而，此类研究大多针对成年人，对PICU患者的研究甚少。由于PICU患者的年龄较小，机体代谢，药物耐受情况较成人有所不同，故需将PICU患者作为单独研究目标进行研究。
从本研究的数据，我们可以做如下结论：小儿气管插管机械通气的患儿，使用硫糖铝预防应激性溃疡，应激性溃疡的发病率与奥美拉唑无显著差异，但VAP的发病率，却低于奥美拉唑。
硫糖铝的胃粘膜保护作用，并不像其它制酸剂那样依赖抑制胃酸分泌来完成。硫糖铝是蔗糖硫酸铝络合物，其结合到粘膜，从而产生阻止盐酸在胃肠道扩散的物理屏障，阻止粘液的降解。它也能刺激碳酸氢盐的产生，具有细胞保护性能。硫糖铝于1981年获得美国食品和药物管理局批准用于治疗十二指肠溃疡。Danesh JZ等研究提示，硫糖铝在酸性及偏中性环境中都具有胃粘膜保护作用，而且这种保护作用与硫糖铝的使用剂量有关[13]。
奥美拉唑是一种选择性的和不可逆的质子泵抑制剂。它作用于胃粘膜壁细胞，抑制处于胃壁细胞顶端膜构成的分泌性微管和胞浆内的管状泡上的H+-K+-ATP酶的活性，从而有效地抑制胃酸的分泌，起效迅速。Hasselgren G等所做的研究，成人静脉推注奥美拉唑80mg，之后8mg/h静脉推注72h，患者的胃内PH值快速上升到平均6.7的水平。改为口服奥美拉唑20mg/d后，70%的患者胃内PH>3[14]。可见奥美拉唑对胃内PH值影响显著，造成肠道革兰氏阴性菌在胃肠道的定殖，可能增加VAP的发病率。
我们的研究与张新莉等研究结果一致[12]，但我们的研究人群是3-12岁的PICU患儿。这提示，儿科患者使用硫糖铝预防应激性溃疡，可能与成人患者一样，减少VAP的发病率。
我们的初步研究存在如下局限：没有采用双盲，而且样本量偏小，属于单中心研究，可能存在偏移。未来需要进一步开展相关多中心随机双盲对照研究。
5 结论
综上所述，我们的研究结论提示：PICU气管插管机械通气患儿，使用硫糖铝预防应激性溃疡，疗效与奥美拉唑相似，但VAP的发生可能较使用奥美拉唑降低。因此，我们的研究建议PICU气管插管机械通气患儿，用药物治疗应激性溃疡时优先考虑硫糖铝，以减少VAP的发生。
参考文献：
（1） Deerojanawong J， Peongsujarit D， Vivatvakin B， Prapphal N et al. Incidence and risk factors of upper gastrointestinal bleeding in mechanically ventilated children.Pediatr Crit Care Med. 2009；10（1）：91-95.
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（4） Cook D， Heyland D， Griffith L， Cook R et al. Risk factors for clinically important upper gastrointestinal bleeding in patients requiring mechanical ventilation. Canadian Critical Care Trials Group.Crit Care Med. 1999 Dec；27（12）：2812-7.
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（6） Pitter-D. Nosocomial pneumonia： incidence，morbidity andmortalityintheintubared-venilatedpatient.
ochenshr， 1994； 124（6）
（7） 胡必杰，王群，谭麟杰等. 胃腔定植菌与医院内肺炎关系的初步研究. 中华医学管理杂志. 1995，11（12）：736
（8） Laheij RJ， Stur Kenboom MC， Hassing RJ， et al. Risk of Community-acquired pneumonia and use of gastric acid-suppressive drugs. JAMA，2004，292；1955-1960
（9） 黄伟，万献尧. 抑酸剂与呼吸机相关性肺炎. 中国呼吸与为重监护杂志，2009，11（8）；599-602
（10） 王晓虹，王瑜，胡良安. 质子泵抑制剂和重症患者的医院获得性肺炎之间的关系. 华西医学，2010，25（10）；1811-1813
（11） 张新莉，孙晓义，刚丽. 质子泵抑制剂与硫糖铝对危重患者呼吸机相关性肺炎影响的研究. 中国当代医学， 2014，4（10）；82-84.
（12） Danesh JZ ， DuncanA ， Russell RI et al. Effect of intragastric pH on mucosal protective action of sucralfate.Gut. 1988； 29（10）： 1379–1385.
（13） Hasselgren G，Keelan M，？Kirdeikis P，？et al. Optimization of acid suppression for patients with peptic ulcer bleeding： an intragastric pH-metry study with omeprazole. Eur J Gastroenterol Hepatol.？1998 ；10（7）：601-6.