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摘要：青刺尖为滇西北特色生物资源，临床用药历史悠久，天然绿色、健康。目前，对青刺尖的化学成分研究较为全面，但青刺尖应用于抗肿瘤方面的研究鲜有报道。通过对青刺尖所含化学成分抗肿瘤作用可行性进行分析，为相关领域研究者提供研究思路。
关键词：青刺尖;化学成分;肿瘤;可行性
中图分类号：R285.5 文献标志码：A 文章编号：1007-2349（2021）10-0089-04
在恶性肿瘤的发病率和死亡率不断提高的今天，早期防治成为改善肿瘤发病率高、死亡率高的重要手段。中医药具有安全有效、副作用小、价格低廉、剂型灵活、患者依从性好、可长期服用等优点，将其应用于肿瘤防治，既可以降低肿瘤发病率，提高某些化疗疗效，改善患者生存质量，又可以减轻放疗、化疗毒副作用。目前，单味中药及有效成分用于治疗肿瘤的研究屡见报道[1～4]，但青刺尖防治肿瘤的相关研究及文献鲜有报道。
青刺尖（Prinsepia utilis Royle），又称扁核木，蔷薇科扁核木属植物，当年生嫩尖及叶（下同）经烘炒、揉捻和干燥等工艺制作而成，为云南少数民族常用药[5]，又称青刺尖茶。青刺尖始载于《滇南本草》[6]，其曰：“性散寒，味苦。攻一切疮毒痈疽，有脓出头，无脓立消;散结核，嚼细用酒服”，其根、茎、叶、果实均可入药，嫩叶水煎用于治疗咽喉炎、发热、牙痛、外痔出血、疮痈肿等。我省纳西族、白族、彝族、摩梭族等少数民族中已有上千年的应用历史。青刺尖《云南天然药物图鉴》[7]记载性味，苦、辛、凉，在《贵州中草药》、《中药大辞典》、《云南民族药志》中也有记载。
从青刺尖中分离鉴定出了黄酮类、三萜类、木质素类、甾体类等化学成分。有学者[8]从扁核木植物中分离出黄酮类成分15个，确定化学成分10个，其主要含量高低排序：圣草酚、山奈酚、槲皮素、（+）-儿茶素。目前从扁核木属植物中分离鉴定出的三萜类化合物主要有约20个，主要为齐墩果烷型和乌苏烷型。管斌[9]从青刺尖茎叶中分离鉴定三萜类化合物：2α-O-反-对-羟基桂皮酰乌苏酸、2α-O-顺-对羟基桂皮酰乌苏酸、3-O-顺-对-香豆酰基马斯里酸、3-O-反-对-香豆酰基马斯里酸、齐墩果酸（OA）、熊果酸（UA）等。其中熊果酸含量最高。
青刺尖作为民间常用药，在传统民族用药历史中尚未提及在抗肿瘤方面的临床应用，查阅文献，其应用于抗肿瘤的研究报道较少，本文聚焦青刺尖所含化学成分（主要为三萜类化合物及黄酮类化合物），分析青刺尖在抗肿瘤方面潜在的药用价值，对于传统民族药的进一步开发及天然抗肿瘤药物的研发有重要意义。
1 三萜类成分
1.1 免疫抑制活性 实体肿瘤局部微环境的免疫状态与实体肿瘤患者治疗有效率密切相关，免疫检查点阻断剂（anti-PD-1和anti-CTLA4）和嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）回输疗法均属于通过增强患者抗肿瘤免疫应答反应从而抑制肿瘤的生长[10]。胡君一等[11]对青刺尖中三萜类化合物进行淋巴细胞转化的免疫抑制活性试验，发现齐墩果酸、乌苏酸、2α-羟基乌苏酸、2α-齐墩果酸和坡模酸均具有较强的免疫抑制活性，其免疫抑制活性的强度与地塞米松相当。
1.2 抗肿瘤活性 天然五环三萜类化合物具有广泛的抗肿瘤活性。用MTT法筛选青刺尖（茎叶）中具有肿瘤抑制活性的单体化合物，结果显示青刺尖所含三萜类化合物中3-O-顺-对-香豆酰基马斯里酸和3-O-反-对-香豆酰基马斯里酸对人肺腺癌细胞（A549）、人肠癌细胞（HCT116）、人乳腺癌细胞（MDA-MB-231）、人白血病细胞（CCRF-CEM）均表现出显著的抑制活性，半抑制浓度（IC50：9.7，10.2，15.3，3.7;7.1，2.8，12.4，4.3um）;其所含的所有三萜类化合物对人白血病细胞（CCRF-CEM）显示出显著的抑制活性，半抑制浓度（IC50：2.6-17.8um）[9]。
1.2.1 齐墩果酸 有文献提示[12]，经体外肿瘤细胞增殖活性筛选、肿瘤微球体形成活性筛选，发现两个齐墩果酸（OA）先导化合物具有體外抑制肿瘤的活性，并且能清除癌症干细胞，选用小鼠荷瘤模型进行评价，有体内抑制多种肿瘤增殖的效果。OA及其衍生物对肝癌、乳腺癌、直肠癌等多种癌症都有很好的治疗作用，且OA及其衍生物在治疗肿瘤方面具有广谱抗瘤、不良反应小、安全性高、无耐药性等优点[13]。有学者发现，齐墩果酸能够通过调控NF-κB/PRL-3信号通路来抑制人卵巢癌细胞SKOV3的增殖、侵袭、转移[14]。实验发现，齐墩果酸以浓度依赖性抑制结肠癌细胞HCT116和CT26的增殖，诱导细胞凋亡，并将细胞周期阻滞在G0/G1和G2/M期，倾向于诱导自噬凋亡[15]。
1.2.2 熊果酸 熊果酸可有效抑制肿瘤细胞增殖、增强药物毒性、诱导肿瘤自噬及凋亡、抗侵袭和转移、肿瘤药物增敏、逆转肿瘤细胞对化疗药物耐药等[16]。文献研究发现，熊果酸可抑制乳腺癌细胞MCF-7的生长能力[17]，可能通过调节LC3Ⅱ/Ⅰ、Beclin-1及p62蛋白表达诱导细胞发生自噬，抑制A549细胞的增殖[18]，可能参与调控PI3K/AKT/mTOR信号通路相关蛋白表达，诱导自噬促进胃癌细胞MGC-803凋亡[19]，诱导卵巢癌细胞SKOV3凋亡[20]。
1.2.3 马斯里酸 马斯里酸（Maslinic acid，MA）是一种天然三萜化合物，近年，因其具有良好的抗癌活性引起关注。有研究提示，多西他赛（DOC）和MA的联合应用可能有助于克服三阴性乳腺癌（TNBC）治疗中DOC的耐药性[21]。MA可以引发A2780（人类卵巢癌细胞）细胞凋亡[22]。MA治疗导致U266细胞hTERT、BCL-XL表达下调，BAX上调，可诱导U266多发性骨髓瘤细胞凋亡[23]。 1.2.4 乌苏酸 2α-O-反-对-羟基桂皮酰乌苏酸、2α-O-顺-对羟基桂皮酰乌苏酸属乌苏烷三萜类化合物。研究发现[9]，桂皮酰基的引入，有利于增强细胞毒活性，取代在2位能提高对肿瘤细胞 HCT116 和 MDA-MB-231 的抑制活性。研究提示[24]，乌苏烷三萜类化合物3β，19α-二羟基乌苏-12-烯-23，28-二羧酸（Rotundioic acid，RA），可抑制K562细胞增殖并促进其凋亡，抑制MDR1的转录和翻译水平，最终逆转白血病细胞多药耐药作用。乌苏酸联用吉西他滨，可协同增强抑制胰腺癌PANC-1细胞的增殖和迁移以及促凋亡作用[25]。
2 黄酮类化合物
2.1 圣草酚 目前，对圣草酚抗肿瘤方面的研究非常有限，研究发现，400μmol/L的圣草酚作用48h能显著地降低肝癌细胞HepG2细胞活力[26]，可通过ROS介导的线粒体途径诱导HepG2细胞的凋亡，有治疗肝癌的潜在能力[27]。
2.2 山奈酚 山奈酚能够抑制多种肿瘤细胞的细胞周期，诱导肿瘤细胞凋亡从而抑制肿瘤细胞/组织的侵袭及转移。用浓度>100μmol/L山奈酚处理，可显著提高胃癌细胞中P53基因和P53蛋白的表达水平，并抑制PARP1基因和蛋白的表达，有效的促进胃癌细胞凋亡的发生[28];山奈酚可促进人炎性乳腺癌SUM190细胞株凋亡[29];诱导三阴性乳腺癌细胞MDA-MB-231中乳腺癌耐药蛋白的表达并下调抗肿瘤药物对MDA-MB-231细胞的杀伤作用[30];诱导胶质瘤U251细胞细胞周期停滞于G2/M期，抑制其增殖，并促进凋亡[31];抑制ERRα降低非小细胞肺癌A549细胞侵袭和迁移能力，并抑制其EMT[32]。
2.3 槲皮素 槲皮素具有抗癌活性。槲皮素标记的金属有机框架放疗联合阿霉素对宫颈癌HeLa细胞的抑制作用更显著，联合处理上调凋亡蛋白Caspase-3，下调HIF-1α蛋白表达进而产生更强的抗肿瘤作用[33]。槲皮素可抑制乳腺癌MCF-7细胞的增殖，并阻断MCF-7细胞迁移[34];与si-FSCN1联合可协同抑制MKN45细胞增殖、侵袭并促进细胞凋亡[35];对肝癌HepG2细胞具有生长抑制作用，并通过抑制己糖激酶的表达来促进细胞凋亡[36];能通过多条信号途径促进白血病NB4细胞发生凋亡，发挥较强的抗白血病效应[37]。实验研究槲皮素抑制肿瘤细胞生长并诱导细胞凋亡的机制，发现可能是通过促进细胞内G4形成序列形成稳定G4结构并抑制G4解旋酶对其解旋，引起受G4调控的肿瘤相关基因表达降低[38]。
3 资源丰富，药食兼用
云南地区主要分布于丽江市、迪庆州等，为云南省滇西北特色生物资源，现有野生林和人工栽培林，且因退耕还林、特色经济基地开发等，野生资源充足。市场价格约300元/kg，经济实惠，可大大减轻肿瘤患者服药的经济负担。测定新鲜青刺尖及其腌制品中水解氨基酸总量，分别为5.35%、3.81%，且均含有17种氨基酸，其中必需和半必需氨基酸有12种，提示青刺尖氨基酸含量丰富且种类齐全，是一种天然绿色、营养健康的食品[39]。
4 小结
肿瘤是临床常见疾病，其病情复杂，治疗难度大，病死率高、术后预后不佳。目前的西医治疗手段主要包括：一般支持治疗、对症治疗外科手术治疗、介入治疗、化学药物疗法、放射治疗、生物疗法、基因治疗。中医中药在治疗肿瘤上也取得了一定成效，中医讲求调整阴阳、治病求本的原则，着眼于改善临床症状，缓解患者痛苦，延长生存期等方面。有研究数据显示，中医治疗恶性癌症病人的存活时间平均约21个月，而西医治疗存活时间为约14个月，中医治疗癌症病人存活时间比西医治疗延长约7个月。
结合青刺尖的丰富资源、用药历史以及所含化学成分的抗肿瘤作用，青刺尖在抑制肿瘤细胞增殖、增强药物毒性、诱导肿瘤自噬及凋亡、抗侵袭和转移、肿瘤药物增敏、逆转肿瘤细胞对化疗药物耐药等方面具有巨大潜力，不应局限于传统民族用药，将其应用于肿瘤防治具有可行性，值得深入开发研究，为开发新型抗肿瘤药物提供更多可能性。
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（收稿日期：2021-07-29）
关键词：青刺尖;化学成分;肿瘤;可行性
中图分类号：R285.5 文献标志码：A 文章编号：1007-2349（2021）10-0089-04
在恶性肿瘤的发病率和死亡率不断提高的今天，早期防治成为改善肿瘤发病率高、死亡率高的重要手段。中医药具有安全有效、副作用小、价格低廉、剂型灵活、患者依从性好、可长期服用等优点，将其应用于肿瘤防治，既可以降低肿瘤发病率，提高某些化疗疗效，改善患者生存质量，又可以减轻放疗、化疗毒副作用。目前，单味中药及有效成分用于治疗肿瘤的研究屡见报道[1～4]，但青刺尖防治肿瘤的相关研究及文献鲜有报道。
青刺尖（Prinsepia utilis Royle），又称扁核木，蔷薇科扁核木属植物，当年生嫩尖及叶（下同）经烘炒、揉捻和干燥等工艺制作而成，为云南少数民族常用药[5]，又称青刺尖茶。青刺尖始载于《滇南本草》[6]，其曰：“性散寒，味苦。攻一切疮毒痈疽，有脓出头，无脓立消;散结核，嚼细用酒服”，其根、茎、叶、果实均可入药，嫩叶水煎用于治疗咽喉炎、发热、牙痛、外痔出血、疮痈肿等。我省纳西族、白族、彝族、摩梭族等少数民族中已有上千年的应用历史。青刺尖《云南天然药物图鉴》[7]记载性味，苦、辛、凉，在《贵州中草药》、《中药大辞典》、《云南民族药志》中也有记载。
从青刺尖中分离鉴定出了黄酮类、三萜类、木质素类、甾体类等化学成分。有学者[8]从扁核木植物中分离出黄酮类成分15个，确定化学成分10个，其主要含量高低排序：圣草酚、山奈酚、槲皮素、（+）-儿茶素。目前从扁核木属植物中分离鉴定出的三萜类化合物主要有约20个，主要为齐墩果烷型和乌苏烷型。管斌[9]从青刺尖茎叶中分离鉴定三萜类化合物：2α-O-反-对-羟基桂皮酰乌苏酸、2α-O-顺-对羟基桂皮酰乌苏酸、3-O-顺-对-香豆酰基马斯里酸、3-O-反-对-香豆酰基马斯里酸、齐墩果酸（OA）、熊果酸（UA）等。其中熊果酸含量最高。
青刺尖作为民间常用药，在传统民族用药历史中尚未提及在抗肿瘤方面的临床应用，查阅文献，其应用于抗肿瘤的研究报道较少，本文聚焦青刺尖所含化学成分（主要为三萜类化合物及黄酮类化合物），分析青刺尖在抗肿瘤方面潜在的药用价值，对于传统民族药的进一步开发及天然抗肿瘤药物的研发有重要意义。
1 三萜类成分
1.1 免疫抑制活性 实体肿瘤局部微环境的免疫状态与实体肿瘤患者治疗有效率密切相关，免疫检查点阻断剂（anti-PD-1和anti-CTLA4）和嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）回输疗法均属于通过增强患者抗肿瘤免疫应答反应从而抑制肿瘤的生长[10]。胡君一等[11]对青刺尖中三萜类化合物进行淋巴细胞转化的免疫抑制活性试验，发现齐墩果酸、乌苏酸、2α-羟基乌苏酸、2α-齐墩果酸和坡模酸均具有较强的免疫抑制活性，其免疫抑制活性的强度与地塞米松相当。
1.2 抗肿瘤活性 天然五环三萜类化合物具有广泛的抗肿瘤活性。用MTT法筛选青刺尖（茎叶）中具有肿瘤抑制活性的单体化合物，结果显示青刺尖所含三萜类化合物中3-O-顺-对-香豆酰基马斯里酸和3-O-反-对-香豆酰基马斯里酸对人肺腺癌细胞（A549）、人肠癌细胞（HCT116）、人乳腺癌细胞（MDA-MB-231）、人白血病细胞（CCRF-CEM）均表现出显著的抑制活性，半抑制浓度（IC50：9.7，10.2，15.3，3.7;7.1，2.8，12.4，4.3um）;其所含的所有三萜类化合物对人白血病细胞（CCRF-CEM）显示出显著的抑制活性，半抑制浓度（IC50：2.6-17.8um）[9]。
1.2.1 齐墩果酸 有文献提示[12]，经体外肿瘤细胞增殖活性筛选、肿瘤微球体形成活性筛选，发现两个齐墩果酸（OA）先导化合物具有體外抑制肿瘤的活性，并且能清除癌症干细胞，选用小鼠荷瘤模型进行评价，有体内抑制多种肿瘤增殖的效果。OA及其衍生物对肝癌、乳腺癌、直肠癌等多种癌症都有很好的治疗作用，且OA及其衍生物在治疗肿瘤方面具有广谱抗瘤、不良反应小、安全性高、无耐药性等优点[13]。有学者发现，齐墩果酸能够通过调控NF-κB/PRL-3信号通路来抑制人卵巢癌细胞SKOV3的增殖、侵袭、转移[14]。实验发现，齐墩果酸以浓度依赖性抑制结肠癌细胞HCT116和CT26的增殖，诱导细胞凋亡，并将细胞周期阻滞在G0/G1和G2/M期，倾向于诱导自噬凋亡[15]。
1.2.2 熊果酸 熊果酸可有效抑制肿瘤细胞增殖、增强药物毒性、诱导肿瘤自噬及凋亡、抗侵袭和转移、肿瘤药物增敏、逆转肿瘤细胞对化疗药物耐药等[16]。文献研究发现，熊果酸可抑制乳腺癌细胞MCF-7的生长能力[17]，可能通过调节LC3Ⅱ/Ⅰ、Beclin-1及p62蛋白表达诱导细胞发生自噬，抑制A549细胞的增殖[18]，可能参与调控PI3K/AKT/mTOR信号通路相关蛋白表达，诱导自噬促进胃癌细胞MGC-803凋亡[19]，诱导卵巢癌细胞SKOV3凋亡[20]。
1.2.3 马斯里酸 马斯里酸（Maslinic acid，MA）是一种天然三萜化合物，近年，因其具有良好的抗癌活性引起关注。有研究提示，多西他赛（DOC）和MA的联合应用可能有助于克服三阴性乳腺癌（TNBC）治疗中DOC的耐药性[21]。MA可以引发A2780（人类卵巢癌细胞）细胞凋亡[22]。MA治疗导致U266细胞hTERT、BCL-XL表达下调，BAX上调，可诱导U266多发性骨髓瘤细胞凋亡[23]。 1.2.4 乌苏酸 2α-O-反-对-羟基桂皮酰乌苏酸、2α-O-顺-对羟基桂皮酰乌苏酸属乌苏烷三萜类化合物。研究发现[9]，桂皮酰基的引入，有利于增强细胞毒活性，取代在2位能提高对肿瘤细胞 HCT116 和 MDA-MB-231 的抑制活性。研究提示[24]，乌苏烷三萜类化合物3β，19α-二羟基乌苏-12-烯-23，28-二羧酸（Rotundioic acid，RA），可抑制K562细胞增殖并促进其凋亡，抑制MDR1的转录和翻译水平，最终逆转白血病细胞多药耐药作用。乌苏酸联用吉西他滨，可协同增强抑制胰腺癌PANC-1细胞的增殖和迁移以及促凋亡作用[25]。
2 黄酮类化合物
2.1 圣草酚 目前，对圣草酚抗肿瘤方面的研究非常有限，研究发现，400μmol/L的圣草酚作用48h能显著地降低肝癌细胞HepG2细胞活力[26]，可通过ROS介导的线粒体途径诱导HepG2细胞的凋亡，有治疗肝癌的潜在能力[27]。
2.2 山奈酚 山奈酚能够抑制多种肿瘤细胞的细胞周期，诱导肿瘤细胞凋亡从而抑制肿瘤细胞/组织的侵袭及转移。用浓度>100μmol/L山奈酚处理，可显著提高胃癌细胞中P53基因和P53蛋白的表达水平，并抑制PARP1基因和蛋白的表达，有效的促进胃癌细胞凋亡的发生[28];山奈酚可促进人炎性乳腺癌SUM190细胞株凋亡[29];诱导三阴性乳腺癌细胞MDA-MB-231中乳腺癌耐药蛋白的表达并下调抗肿瘤药物对MDA-MB-231细胞的杀伤作用[30];诱导胶质瘤U251细胞细胞周期停滞于G2/M期，抑制其增殖，并促进凋亡[31];抑制ERRα降低非小细胞肺癌A549细胞侵袭和迁移能力，并抑制其EMT[32]。
2.3 槲皮素 槲皮素具有抗癌活性。槲皮素标记的金属有机框架放疗联合阿霉素对宫颈癌HeLa细胞的抑制作用更显著，联合处理上调凋亡蛋白Caspase-3，下调HIF-1α蛋白表达进而产生更强的抗肿瘤作用[33]。槲皮素可抑制乳腺癌MCF-7细胞的增殖，并阻断MCF-7细胞迁移[34];与si-FSCN1联合可协同抑制MKN45细胞增殖、侵袭并促进细胞凋亡[35];对肝癌HepG2细胞具有生长抑制作用，并通过抑制己糖激酶的表达来促进细胞凋亡[36];能通过多条信号途径促进白血病NB4细胞发生凋亡，发挥较强的抗白血病效应[37]。实验研究槲皮素抑制肿瘤细胞生长并诱导细胞凋亡的机制，发现可能是通过促进细胞内G4形成序列形成稳定G4结构并抑制G4解旋酶对其解旋，引起受G4调控的肿瘤相关基因表达降低[38]。
3 资源丰富，药食兼用
云南地区主要分布于丽江市、迪庆州等，为云南省滇西北特色生物资源，现有野生林和人工栽培林，且因退耕还林、特色经济基地开发等，野生资源充足。市场价格约300元/kg，经济实惠，可大大减轻肿瘤患者服药的经济负担。测定新鲜青刺尖及其腌制品中水解氨基酸总量，分别为5.35%、3.81%，且均含有17种氨基酸，其中必需和半必需氨基酸有12种，提示青刺尖氨基酸含量丰富且种类齐全，是一种天然绿色、营养健康的食品[39]。
4 小结
肿瘤是临床常见疾病，其病情复杂，治疗难度大，病死率高、术后预后不佳。目前的西医治疗手段主要包括：一般支持治疗、对症治疗外科手术治疗、介入治疗、化学药物疗法、放射治疗、生物疗法、基因治疗。中医中药在治疗肿瘤上也取得了一定成效，中医讲求调整阴阳、治病求本的原则，着眼于改善临床症状，缓解患者痛苦，延长生存期等方面。有研究数据显示，中医治疗恶性癌症病人的存活时间平均约21个月，而西医治疗存活时间为约14个月，中医治疗癌症病人存活时间比西医治疗延长约7个月。
结合青刺尖的丰富资源、用药历史以及所含化学成分的抗肿瘤作用，青刺尖在抑制肿瘤细胞增殖、增强药物毒性、诱导肿瘤自噬及凋亡、抗侵袭和转移、肿瘤药物增敏、逆转肿瘤细胞对化疗药物耐药等方面具有巨大潜力，不应局限于传统民族用药，将其应用于肿瘤防治具有可行性，值得深入开发研究，为开发新型抗肿瘤药物提供更多可能性。
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（收稿日期：2021-07-29）