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摘要
总结了重金属Homesis现象的分子生物学机理和生物学意义，并且对Homesis剂量-效应模型在重金属风险评估中的价值进行探讨，旨在评价重金属对生物的影响、重金属污染和食用安全监测、环境毒理学、环境污染诊断，同时为制定重金属限量标准等提供借鉴与参考。
关键词Hormesis效应；重金属；剂量-效应模型；风险评估；环境毒理学
中图分类号S-03文献标识码A文章编号0517-6611（2015）21-005-02
在16世纪，Paracelsus提出“剂量决定毒物”理论，即自然界物质都是有毒的，而剂量决定物质是否为毒物。在19世纪，Schulz[1]观察到汞和苯酚等对酵母有促进生长作用，并且提出AmdtSchul定律，即当生物体受到某种微弱的刺激（如很小剂量的物质）时，可激发和加强生物体的生命活力，表现为兴奋效应；但，当刺激或剂量增加到一定程度时，生物体活力减弱，表现出抑制效应。这是双相-剂量效应顺势疗法的实践基础。由于低剂量兴奋效应不易被检测，而且重复性较差等，这个理论被搁置下来。在1943年，Southam在研究红雪松提取物对真菌的作用时，发现其效应为双相-剂量效应关系，以此命名为“Hormesis”，发表在《Phytopathology》杂志上。这是Hormesis首次出现在学术刊物上。“Hormesis”效应又称毒物兴奋效应，是以双相剂量-反应曲线为特征的适应性反应，表现为在致毒物质不同的剂量或强度下，生物体表现不同的剂量-反应关系，在高剂量时表现为负面影响，在低剂量时表现为有益作用的现象[2]。Hormesis现象出现在各类生物，各类有毒物质（包括氰化物、重金属化合物、除草剂、多环芳烃、植物生长激素、抗生素等）及各类生命现象（包括生殖、寿命、生长、细胞分裂及肿瘤形成等）中。
重金属通常是指密度大于5 g/cm3的金属，约有45种。有些重金属是生命活动必需微量元素（如铁、铜、锌等），在较高浓度时致毒，但是大部分重金属是非必需元素，并且对生物体有很强的毒性（如汞、铅、镉等）。自然界中的重金属有2个来源。一是岩石风化、火山活动等自然活动释放的重金属等。据统计，全球每年排放铅、锌、镉、铜、铬等重金属的量分别约为1.2×103、4.5×103、1.4×103、2.8×103、4.3×103 t[3]。另一类则是釆矿业、冶金业、工业废水、生活污水等人类生产、生活排放的重金属。重金属可被自然界生物体富集，通过食物链对人体健康构成严重威胁。对于采矿、冶金、电镀和染料等行业排放的含镉的废水，经水生物富集可达相当高的浓度，如甲壳类、藻类、鱼类的富集系数分别为150、400、5 000。当重金属进入体内后，可与动植物体内的蛋白质、无机元素、化合物等结合，使得体内许多重要物质的结构发生改变，影响其生理功能、新陈代谢和生命活动等。
随着经济的发展，重金属污染问题已成为威胁生物体安全的非常重要的食品安全问题和水产生态环境问题。环境中有毒物质的低剂量兴奋效应正越来越受到人们的广泛关注。
1重金属富集引起的Hormesis效应
1.1 Hormesis效应在重金属研究中的应用
重金属影响生物体的Hormesis效应，主要表现在促进其生长发育能力和免疫力功能等。研究表明，低剂量镉离子处理苜蓿可提高其株高、主根长、干质量，而随着镉浓度的不断增加，上述指标呈明显降低的趋势[4] ；铜离子处理紫背萍呈现低浓度促进生长、高浓度抑制效应[5]，即低剂量刺激植物细胞分裂，其间期缩短，分裂速度加快，高劑量时细胞分裂间期延长，使其分裂延滞[6]。在低剂量时，汞离子、镉离子可使叶绿素含量增加；在高剂量时，叶绿素含量降低[7]。刺参体腔细胞在锌离子、铅离子、镉离子单一污染作用下呈现Homesis效应，且其剂量-效应关系呈“抛物线”[8]。文献报道，镉离子对黑花蝇（Phormia regina）、水蚤（Daphnias）、黑呆头鱼（Fathead minnow）、多毛目环节动物（Polychaetes）等生物体中都表现出Hormesis效应[9-10]。
1.2重金属引起Hormesis效应的分子生物学机理
重金属引起的低剂量效应可能与机体抗氧化酶消除自由基有关，即生物体抗氧化应激机制。植物中的抗氧化酶如超氧化物岐化酶（SOD）、过氧化物酶（POD）、过氧化氢酶（CAT）等在植物中发挥着不可替代的作用[11]。研究发现，镉可增加植物细胞内活性氧物质的表达，而活性氧对细胞内的氧化平衡有破坏作用[12]，对植物细胞产生损伤。叶亚新等[13]研究表明， 随着镉离子刺激浓度的增加，萝卜幼苗SOD活性呈上升趋势，但是随着镉离子刺激时间的增加，SOD活性又逐渐降低；茎和根的POD活性随镉离子刺激浓度的增加而上升，而叶中POD活性则表现为下降趋势，甚至低于空白组，说明植物不同部位发挥作用的抗氧化酶种类不同。另有研究提出，Hormesis效应是由于低剂量刺激影响其分子靶位TIP/NOX蛋白质[14]。NOX可影响机体表达生物学效应，是细胞生长的Hormesis效应分子的靶位[15]，促进细胞分裂，影响植物细胞生长速度；当植物体内的NADH（烟酰胺腺嘌呤二核苷酸）氧化酶（NOX）活性被抑制后细胞生长受阻，低浓度的刺激作用能够增加NOX活性，从而解释Hormesis效应。叶小明等[16]研究表明，低浓度的镉离子可以刺激DNA的复制，诱导合成应激蛋白，上调原癌基因和转录因子等多种细胞因子的表达。这些都表现出Hormesis的剂量-反应关系特点。郝长付等[17]研究表明，当镉离子诱导HEK293细胞增殖时，ERK信号传导通路中转录因子cfos蛋白在低剂量兴奋效应中发挥重要作用。
1.3Hormesis效应的生物学意义
Hormesis效应是自然界生物体长期进化过程中顺应自然选择的结果，可使生物体自稳状态被破坏后能尽快修复损伤，促使生物体自我保护，以抵御环境中不利因素的影响。有毒物质低剂量刺激造成生物体轻微损伤，可激活发挥其体内Hormesis效应机制，使得机体尽快恢复到原来的状态[18]。当在植物受到外界因素的不良刺激时，可启动其自身保护机制，清除由于胁迫作用而产生的过氧化氢等自由基，以保护机体免受损伤[19]。水生沉水植物菹草和金鱼藻在镉离子作用下可促进其内源保护系统的表达，但随着镉离子毒害剂量作用的加重，植物体的自我防卫能力降低。丁磊等[20]研究发现，低浓度镉胁迫对鲫鱼溶菌酶（LSZ）和过氧化物酶（POD）有时间-效应关系、剂量-效应关系以及Hormesis现象；镉对LSZ和POD激活作用是鲫鱼对镉污染的适应性反应，以增强其机体的免疫力，高浓度镉胁迫对LSZ和POD的抑制作用可能是由于镉污染对鲫鱼的作用已超过机体的适应能力。 2Hormesis效应在环境毒理学中的应用
2.1 Hormesis剂量-效应关系模型
公共卫生管理部在对有害因素进行危险评估时，以剂量-效应关系为毒理学风险评估与制定相关条例的基本依据，并且制定管理法规和控制措施。毒理学中有3种剂量-效应曲线模型，分别为线性非阈值模型（Linear nonthreshold model，LNT Model）、阈值模型（Threshold model）、兴奋效应模型（Hormetic model）（图1）。大多有毒物质的安全阈值是根据线性模型时对物质高剂量检测的结果，并且经过线性推导出安全浓度，认为当剂量低于其未观察到有害作用量（Nonobserved adverse effect level，NOAEL）时不会引起生物学效应。当大量有毒物质低于NOAEL时，其引起的剂量反应并不仅仅呈现剂量-效应关系，而且具有Hormesis效应的特征[21]。
Hormesis剂量-效应关系曲线分为低剂量刺激和高剂量抑制2个区段。当刺激剂量或强度高于NOAEL时，其生物学效应与线性阈值或非阈值模型相同；当刺激剂量或强度低于NOAEL时，其引起的生物学效应符合倒U型模型或J型模型。有毒物质的倒U型曲线表明在低剂量时可诱导促进生物体生长发育，J型曲线表现为在低剂量时抑制生物体生长发育[22]。3种剂量-效应关系模型的特点、区别和应用见表1。
2.2Hormesis剂量-反应模型在重金属风险评估中的应用
Hormesis效应在毒物风险评估中具有重要的应用价值，被应用于致癌物质和非致癌物质的风险评估领域。高剂量
重金属对生物体的不良效应备受关注，如抑制生长发育、致畸性、致癌性等行为，却很少注意低于未观察到NOAEL 剂量
对生物体的影响，导致人们不能对重金属的毒理学效应做出全面、客观的评价。美国环保总署（Environmental Protection Agency，EPA）在评估有毒物质的致癌性时，将Hormesis效应纳入参考范围，以此解释致癌物质“How clean is clean？”，对化学物质危险度评价的影响受到广泛的关注。
Homesis的剂量-反应模型较符合实际情况，而不是在低剂量下总呈现线性关系，因此Hormesis模型较传统毒理学线性阈值或线性非阈值法更具科学性、合理性。将Hormesis效应作为危险物质风险评估的影响因素。它涵盖剂量-反应曲线的整个阶段，且考虑各种影响因素[23] 。Hormesis效应考虑了实际可能接触剂量或强度，包括可能接触剂量或强度的上限和下限；在低剂量危险度分析中，还应考虑年龄、时间等参数对效应的影响，不能只考虑终生日平均剂量或短期内日平均剂量，且风险必须以毒物的总体作用效果来表示[24]。
Hormesis现象不易被观测到，其刺激作用发生的低剂量阈值通常在NOAEL的5%～10%范围内。统计分析表明，仅有5%～7%的Hormesis发生刺激作用的剂量阈低于NOAEL的1%，偶尔也有当剂量低于NOAEL的1/1 000时仍可发生刺激作用[25-28]。因此，将Hormesis模型应用在重金属风险评估中仍需要进行更深入的研究。
3结语
重金属对生物体的低剂量兴奋效应已被实践所证实，对其分子生物学机理已有诸多研究，但尚未得到一致的结论。Hormesis剂量-效应模型较传统阈值或非阈值模型更具灵活性，但将Hormesis剂量-效应模型应用于重金属风险评估中仍有诸多问题亟待解决。
参考文献
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关键词Hormesis效应；重金属；剂量-效应模型；风险评估；环境毒理学
中图分类号S-03文献标识码A文章编号0517-6611（2015）21-005-02
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重金属通常是指密度大于5 g/cm3的金属，约有45种。有些重金属是生命活动必需微量元素（如铁、铜、锌等），在较高浓度时致毒，但是大部分重金属是非必需元素，并且对生物体有很强的毒性（如汞、铅、镉等）。自然界中的重金属有2个来源。一是岩石风化、火山活动等自然活动释放的重金属等。据统计，全球每年排放铅、锌、镉、铜、铬等重金属的量分别约为1.2×103、4.5×103、1.4×103、2.8×103、4.3×103 t[3]。另一类则是釆矿业、冶金业、工业废水、生活污水等人类生产、生活排放的重金属。重金属可被自然界生物体富集，通过食物链对人体健康构成严重威胁。对于采矿、冶金、电镀和染料等行业排放的含镉的废水，经水生物富集可达相当高的浓度，如甲壳类、藻类、鱼类的富集系数分别为150、400、5 000。当重金属进入体内后，可与动植物体内的蛋白质、无机元素、化合物等结合，使得体内许多重要物质的结构发生改变，影响其生理功能、新陈代谢和生命活动等。
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1重金属富集引起的Hormesis效应
1.1 Hormesis效应在重金属研究中的应用
重金属影响生物体的Hormesis效应，主要表现在促进其生长发育能力和免疫力功能等。研究表明，低剂量镉离子处理苜蓿可提高其株高、主根长、干质量，而随着镉浓度的不断增加，上述指标呈明显降低的趋势[4] ；铜离子处理紫背萍呈现低浓度促进生长、高浓度抑制效应[5]，即低剂量刺激植物细胞分裂，其间期缩短，分裂速度加快，高劑量时细胞分裂间期延长，使其分裂延滞[6]。在低剂量时，汞离子、镉离子可使叶绿素含量增加；在高剂量时，叶绿素含量降低[7]。刺参体腔细胞在锌离子、铅离子、镉离子单一污染作用下呈现Homesis效应，且其剂量-效应关系呈“抛物线”[8]。文献报道，镉离子对黑花蝇（Phormia regina）、水蚤（Daphnias）、黑呆头鱼（Fathead minnow）、多毛目环节动物（Polychaetes）等生物体中都表现出Hormesis效应[9-10]。
1.2重金属引起Hormesis效应的分子生物学机理
重金属引起的低剂量效应可能与机体抗氧化酶消除自由基有关，即生物体抗氧化应激机制。植物中的抗氧化酶如超氧化物岐化酶（SOD）、过氧化物酶（POD）、过氧化氢酶（CAT）等在植物中发挥着不可替代的作用[11]。研究发现，镉可增加植物细胞内活性氧物质的表达，而活性氧对细胞内的氧化平衡有破坏作用[12]，对植物细胞产生损伤。叶亚新等[13]研究表明， 随着镉离子刺激浓度的增加，萝卜幼苗SOD活性呈上升趋势，但是随着镉离子刺激时间的增加，SOD活性又逐渐降低；茎和根的POD活性随镉离子刺激浓度的增加而上升，而叶中POD活性则表现为下降趋势，甚至低于空白组，说明植物不同部位发挥作用的抗氧化酶种类不同。另有研究提出，Hormesis效应是由于低剂量刺激影响其分子靶位TIP/NOX蛋白质[14]。NOX可影响机体表达生物学效应，是细胞生长的Hormesis效应分子的靶位[15]，促进细胞分裂，影响植物细胞生长速度；当植物体内的NADH（烟酰胺腺嘌呤二核苷酸）氧化酶（NOX）活性被抑制后细胞生长受阻，低浓度的刺激作用能够增加NOX活性，从而解释Hormesis效应。叶小明等[16]研究表明，低浓度的镉离子可以刺激DNA的复制，诱导合成应激蛋白，上调原癌基因和转录因子等多种细胞因子的表达。这些都表现出Hormesis的剂量-反应关系特点。郝长付等[17]研究表明，当镉离子诱导HEK293细胞增殖时，ERK信号传导通路中转录因子cfos蛋白在低剂量兴奋效应中发挥重要作用。
1.3Hormesis效应的生物学意义
Hormesis效应是自然界生物体长期进化过程中顺应自然选择的结果，可使生物体自稳状态被破坏后能尽快修复损伤，促使生物体自我保护，以抵御环境中不利因素的影响。有毒物质低剂量刺激造成生物体轻微损伤，可激活发挥其体内Hormesis效应机制，使得机体尽快恢复到原来的状态[18]。当在植物受到外界因素的不良刺激时，可启动其自身保护机制，清除由于胁迫作用而产生的过氧化氢等自由基，以保护机体免受损伤[19]。水生沉水植物菹草和金鱼藻在镉离子作用下可促进其内源保护系统的表达，但随着镉离子毒害剂量作用的加重，植物体的自我防卫能力降低。丁磊等[20]研究发现，低浓度镉胁迫对鲫鱼溶菌酶（LSZ）和过氧化物酶（POD）有时间-效应关系、剂量-效应关系以及Hormesis现象；镉对LSZ和POD激活作用是鲫鱼对镉污染的适应性反应，以增强其机体的免疫力，高浓度镉胁迫对LSZ和POD的抑制作用可能是由于镉污染对鲫鱼的作用已超过机体的适应能力。 2Hormesis效应在环境毒理学中的应用
2.1 Hormesis剂量-效应关系模型
公共卫生管理部在对有害因素进行危险评估时，以剂量-效应关系为毒理学风险评估与制定相关条例的基本依据，并且制定管理法规和控制措施。毒理学中有3种剂量-效应曲线模型，分别为线性非阈值模型（Linear nonthreshold model，LNT Model）、阈值模型（Threshold model）、兴奋效应模型（Hormetic model）（图1）。大多有毒物质的安全阈值是根据线性模型时对物质高剂量检测的结果，并且经过线性推导出安全浓度，认为当剂量低于其未观察到有害作用量（Nonobserved adverse effect level，NOAEL）时不会引起生物学效应。当大量有毒物质低于NOAEL时，其引起的剂量反应并不仅仅呈现剂量-效应关系，而且具有Hormesis效应的特征[21]。
Hormesis剂量-效应关系曲线分为低剂量刺激和高剂量抑制2个区段。当刺激剂量或强度高于NOAEL时，其生物学效应与线性阈值或非阈值模型相同；当刺激剂量或强度低于NOAEL时，其引起的生物学效应符合倒U型模型或J型模型。有毒物质的倒U型曲线表明在低剂量时可诱导促进生物体生长发育，J型曲线表现为在低剂量时抑制生物体生长发育[22]。3种剂量-效应关系模型的特点、区别和应用见表1。
2.2Hormesis剂量-反应模型在重金属风险评估中的应用
Hormesis效应在毒物风险评估中具有重要的应用价值，被应用于致癌物质和非致癌物质的风险评估领域。高剂量
重金属对生物体的不良效应备受关注，如抑制生长发育、致畸性、致癌性等行为，却很少注意低于未观察到NOAEL 剂量
对生物体的影响，导致人们不能对重金属的毒理学效应做出全面、客观的评价。美国环保总署（Environmental Protection Agency，EPA）在评估有毒物质的致癌性时，将Hormesis效应纳入参考范围，以此解释致癌物质“How clean is clean？”，对化学物质危险度评价的影响受到广泛的关注。
Homesis的剂量-反应模型较符合实际情况，而不是在低剂量下总呈现线性关系，因此Hormesis模型较传统毒理学线性阈值或线性非阈值法更具科学性、合理性。将Hormesis效应作为危险物质风险评估的影响因素。它涵盖剂量-反应曲线的整个阶段，且考虑各种影响因素[23] 。Hormesis效应考虑了实际可能接触剂量或强度，包括可能接触剂量或强度的上限和下限；在低剂量危险度分析中，还应考虑年龄、时间等参数对效应的影响，不能只考虑终生日平均剂量或短期内日平均剂量，且风险必须以毒物的总体作用效果来表示[24]。
Hormesis现象不易被观测到，其刺激作用发生的低剂量阈值通常在NOAEL的5%～10%范围内。统计分析表明，仅有5%～7%的Hormesis发生刺激作用的剂量阈低于NOAEL的1%，偶尔也有当剂量低于NOAEL的1/1 000时仍可发生刺激作用[25-28]。因此，将Hormesis模型应用在重金属风险评估中仍需要进行更深入的研究。
3结语
重金属对生物体的低剂量兴奋效应已被实践所证实，对其分子生物学机理已有诸多研究，但尚未得到一致的结论。Hormesis剂量-效应模型较传统阈值或非阈值模型更具灵活性，但将Hormesis剂量-效应模型应用于重金属风险评估中仍有诸多问题亟待解决。
参考文献
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