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瘢痕（scar）从病理学上可分为正常瘢痕（normal scar）和病理性瘢痕（abnormal scar）。以病理性瘢痕最多见[1]，主要包括增生性瘢痕（hypertrophic scar，HS）和瘢痕疙瘩（keloid，K）。HS是由创伤、炎性反应等引起，以成纤维细胞（Fibroblast，Fb）增殖失控和胶原等大量细胞外基质（Extra cellular matrix， ECM）过度产生和沉积为特征的人类真皮区特有的纤维代谢性疾病[2-4]，是创伤过度愈合反应的产物[5]。目前研究证实发生机制可能是由微循环、免疫、基因表达、细胞增殖和凋亡、胶原代谢和排列、细胞因子等[6]多种因素共同作用的结果[7]。近年来，TGF-β（transforming growth factor β，TGF-β） 被认为与创伤愈合、瘢痕形成及多种纤维化性疾病关系最具代表性的细胞因子之一[8-9]。本文就TGF-β与HS相关性研究进展综述如下。
1 TGF-β的特点
1.1 概况：TGF-β是分泌型多肽，正常状态时主要储存于血小板和Fb中，创伤早期由血小板脱颗粒释放。TGF-β在细胞内合成之初由非活性前体蛋白分泌，该前体主要成分为较短的N端信号序列， 较长的隐性相关肽和C端活性二聚体[10]。其C末端与TGF-β结合蛋白组成二聚体多肽复合物，保持TGF-β的非活性状态；当暴露于酸性或血浆酶环境时，活性TGF-β即被释放，经TGF-β激酶激活与相应的丝氨酸/苏氨酸激酶受体形成异二聚体，以自分泌、旁分泌和内分泌机制发挥生物学作用。
1.2 TGF-β蛋白家族：迄今为止发现至少有6种亚型，即TGF-β1-6，各亚型之间有64%～82%的同源性。哺乳动物体内发现的TGF-β1，2，3，空间结构高度保守且对受体的亲和力各不相同，因此在体内具有不同的调节机制和生物学功能保持平衡，当打破此平衡则导致组织器官纤维化疾病[11]。TGF-β1是经双硫键联结的多功能多肽[12]，在体细胞系中比例最高（>90%），活性最强[13]。
2 TGF-β膜受体及信号转导通路
2.1 TGF-β膜受体：研究发现TGF-β受体（TGF-β receptor，TβR）有8种，分别为TβR-I、TβR-Ⅱ、TβR-Ⅲ、Ⅳ型受体（GH3）、Endoglin、PLBPs（phospholipid-binding proteins，含有可结合TGF-β1，2的两种受体）、GI-210。其中功能性受体是TβR-I、Ⅱ，属于单跨膜丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族，两者互为信号。TGF-β通过TβR-I介导ECM合成和沉积，通过TβR-Ⅱ介导细胞生长和增殖。TβR-Ⅲ也称β聚糖， 为辅助性受体，介导TGF-β与TβR-I、Ⅱ的结合，加速信号转导。
2.2 TGF-β/Smads信号转导通路：正常皮肤组织TGF-β1基因表达的启动子处于沉默状态，受到创伤并出现纤维性修复时，TGF-β1与TβR-I结合激活TβR-II，通过Smad信号通路以时间依赖方式诱导Smad2/3蛋白磷酸化，活化的Smad3与Smad4形成活性的转录复合物进入核内[14]，从而激活I型前胶原基因5'端特异性启动子的表达，调节相应靶基因转录，大量加速I型前胶原的合成而减少降解，最终导致创面瘢痕增生。
3 TGF-β在HS中的生物学效应
3.1 趋化作用：创伤修复过程中，TGF-β是巨噬细胞、中性粒细胞的强效趋化因子，高浓度TGF-β趋使炎性细胞及修复细胞聚集，诱导伤口处的单核细胞转化为巨噬细胞引起炎症反应。体外实验证明，TGF-β对上皮细胞有趋化作用，促进上皮细胞增殖分化[15]，刺激角质形成细胞表达特异性角蛋白，诱导纤维连接蛋白（fibronectin， FN）的产生[16]。
3.2 TGF-β对Fb、胶原与ECM的作用
3.2.1 Fb的增殖、凋亡：创面基质中丰富的TGF-β是一种强效促细胞分裂剂，参与细胞周期的调控，对Fb表达、增殖凋亡水平的影响已被大量实验所证实[17]。国内学者观察不同浓度和作用时间的TGF-β1对HS中Fb的数量、细胞周期、增殖指数（PI）和细胞核内抗原（ proliferating cell nuclear antigen， PCNA）的影响，结果显示TGF-β1对成纤维细胞DNA的合成具有促增殖效应。肖刚等[10]发现HS组织中Fb增殖水平与TGF-β1表达水平呈正相关关系， 而凋亡水平则与TGF-β1呈负相关关系，提示TGF-β1在创伤修复中可能产生调节Fb增殖-凋亡的动态平衡；而TGF-β1在HS表达增高破坏上属稳态，造成瘢痕增生。
3.2.2 胶原与ECM合成：在HS中，TGF-β1，2可直接刺激产生胶原组织以及基质黏多糖蛋白，从而促使合成分泌大量的I、Ⅲ型胶原蛋白、FN、弹性蛋白、整合素、蛋白多糖等多种ECM成分，引起胶原纤维增生过度、排列紊乱[18]，逐渐发生纤维化[19]。TGF-β1，2是促进ECM过度沉积最密切的正性调控因子之一。同时TGF-β1，2抑制胶原酶产生和胶原蛋白降解[20]。通过ECM受体一整合素合成，使细胞黏附于ECM，从而促进创面收缩和瘢痕形成。继而发现TGF-β3表现拮抗TGF-β1，2，对TGF-β/Smads信号传导产生负反馈调节作用，具有抑制瘢痕形成的作用。应用体外培养腺病毒转染Fb，检测到TGF-β1可激活Ⅰ型胶原启动子转录，当抑制TGF-β1则Ⅰ型胶原的表达也随之减少[21]。在加入外源性TGF-β1后也可增加胶原纤维、蛋白和炎性细胞的含量[22]。TGF-β还可通过促癌基因c-myc、c-fos的表达而促进胶原蛋白合成。
3.3 促纤维化与免疫调节： TGF-β是TGF家族中最具特征的促纤维化细胞因子，对组织修复纤维化进程的多个方面进行调节[13]。李卫华等[23]认为TGF-β阻断纤维蛋白溶酶原抑制物，刺激Fb纤维化，增殖的Fb又会产生更多TGF-β。反复循环，最终形成大量纤维化组织。TGF-β在损伤、炎症以及纤维化之间保持连接作用，是多种组织纤维化共同通路的主要介导因素，还可介导其他细胞因子的致纤维化作用[24]。TGF-β还是有效的免疫调节剂，具有抗炎和促炎双重生物学活性[25]。研究表明，敲除新生小鼠TGF-β1基因，出生后由于全身炎症不能存活。 3.4 与肌成纤维细胞：TGF-β是促进Fb表型转换的重要因子， 可以诱导α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）在Fb中的表达，促使Fb向肌成纤维细胞（myofibroblast，MFB）转化及聚集，导致MFB数量明显增加，促进后期瘢痕挛缩[26-27]。创伤修复后期伤口开始收缩，伤口中富含肌动蛋白的MFB沿收缩方向排列，TGF-β1诱导的胶原合成和α-SMA表达之间的关系提示细胞胶原合成活性和MFB数量存在必然联系。
3.5 与新生血管形成：瘢痕增生的程度与新生血管的生长密切相关[28]。多普勒激光血流探测仪检测发现HS的血管数量及血流速度都明显高于正常皮肤组织，组织微血管大量扩张[29]。TGF-β是有效的血管诱导剂，调控创伤愈合和瘢痕形成中血管形成。组织损伤早期内皮细胞肥大，TGF-β刺激巨噬细胞分泌血管生长因子，这种因子使内皮细胞分裂增生、趋化、向无血管或血管较少的区域迁移，逐渐形成毛细血管芽，延伸并融合成网并逐渐管道化。瘢痕组织CD34微血管染色发现管腔部分或完全阻塞，随着时间推移血管通畅度增大，血管由新生态变为成熟态。此外，TGF-β还通过增加细胞表面整合素表达， 促进损伤局部的微血管交通支形成。
4 TGF-β表达与HS的关系
许多实验显示[30]，瘢痕愈合早期，TGF-β1可以提供正常愈合的信号物质，对创面肉芽组织生长修复具有促进作用，当这些信号受到抑制或过度表达时可引起愈合不良或瘢痕形成。有研究证实胎儿期无瘢痕愈合与其缺乏TGF-β1表达有密切关系。而儿童青少年阶段HS发生率较高可能与创面愈合过程中局部的TGF-β1增高有关。上皮愈合后TGF-β1表达程度与瘢痕增生程度呈正比[31]。吕大伦等[32]发现TGF-β1，2、TβR-I，Ⅱ在HS真皮层中Fb的表达显著增强，而在正常对照皮肤中不表达或仅在表皮呈弱阳性表达。相应的TGF-β3及其mRNA表达显著降低，TβR-I/ TβR-II的比值与纤维化程度成正比。庞久玲等[33]通过流式细胞术半定量检测发现Smad3和TGF-β1在HS中的表达高于正常皮肤，且Smad3和TGF-β1的表达成正相关。
5 TGF-β在HS治疗进展
近年研究表明，采用多途径拮抗或降低TGF-β1，2表达，阻断TGF-β的信号转导抑制生物学效应，外源性可溶性TGF-β受体或受体拮抗剂阻止TGF-β发挥作用，有助于减轻瘢痕增生[34-35]。创伤早期应用TGF-β中和抗体和使用降低活性TGF-β水平的药物，能够减少瘢痕形成。运用红花抑制TGF-β1的表达进而抑制兔耳HS。A型肉毒毒素可以影响瘢痕组织中TGF-β的生成[36]。黄芪可以抑制TGF-β1及其下游信号Smad3的表达，减少由于损伤导致胶原产生和沉积，从而减轻瘢痕增生[17]。反义寡核苷酸抑制TGF-β基因表达、结合TGF-β的小分子蛋白水解酶decorin等应用能消除TGF-β作用，抑制ECM的合成和沉积，预防瘢痕形成。聂树涛[37]通过使用PPARγ影响TGF-β1/ Smad信号通路，拮抗TGF-β1致瘢痕发生。HS经过放射线或激光治疗后， 血管数量较对照组明显减少[38]，TGF-β的含量均明显降低，HS体积明显缩小。此外，干预Smads与其他细胞因子的结合，有可能成为防治纤维化病变及缓减瘢痕形成的治疗新靶点。
6 小结
HS是创伤过度反应的结果，形成机制是一个复杂的病理生理过程，与人种、肤色、部位、遗传、生化、年龄、激素、内分泌、免疫、个体素质、感染、异物等各种体内外因素有关。多年来，TGF-β是公认的与促进纤维化发展最重要的细胞因子，是检测瘢痕形成或预后的较好指标之一。阐明TGF-β的生物学活性及作用机制将有助于靶向TGF-β系统抗纤维化治疗的研究。
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[收稿日期]2013-01-06 [修回日期]2013-03-18
编辑/李阳利
1 TGF-β的特点
1.1 概况：TGF-β是分泌型多肽，正常状态时主要储存于血小板和Fb中，创伤早期由血小板脱颗粒释放。TGF-β在细胞内合成之初由非活性前体蛋白分泌，该前体主要成分为较短的N端信号序列， 较长的隐性相关肽和C端活性二聚体[10]。其C末端与TGF-β结合蛋白组成二聚体多肽复合物，保持TGF-β的非活性状态；当暴露于酸性或血浆酶环境时，活性TGF-β即被释放，经TGF-β激酶激活与相应的丝氨酸/苏氨酸激酶受体形成异二聚体，以自分泌、旁分泌和内分泌机制发挥生物学作用。
1.2 TGF-β蛋白家族：迄今为止发现至少有6种亚型，即TGF-β1-6，各亚型之间有64%～82%的同源性。哺乳动物体内发现的TGF-β1，2，3，空间结构高度保守且对受体的亲和力各不相同，因此在体内具有不同的调节机制和生物学功能保持平衡，当打破此平衡则导致组织器官纤维化疾病[11]。TGF-β1是经双硫键联结的多功能多肽[12]，在体细胞系中比例最高（>90%），活性最强[13]。
2 TGF-β膜受体及信号转导通路
2.1 TGF-β膜受体：研究发现TGF-β受体（TGF-β receptor，TβR）有8种，分别为TβR-I、TβR-Ⅱ、TβR-Ⅲ、Ⅳ型受体（GH3）、Endoglin、PLBPs（phospholipid-binding proteins，含有可结合TGF-β1，2的两种受体）、GI-210。其中功能性受体是TβR-I、Ⅱ，属于单跨膜丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族，两者互为信号。TGF-β通过TβR-I介导ECM合成和沉积，通过TβR-Ⅱ介导细胞生长和增殖。TβR-Ⅲ也称β聚糖， 为辅助性受体，介导TGF-β与TβR-I、Ⅱ的结合，加速信号转导。
2.2 TGF-β/Smads信号转导通路：正常皮肤组织TGF-β1基因表达的启动子处于沉默状态，受到创伤并出现纤维性修复时，TGF-β1与TβR-I结合激活TβR-II，通过Smad信号通路以时间依赖方式诱导Smad2/3蛋白磷酸化，活化的Smad3与Smad4形成活性的转录复合物进入核内[14]，从而激活I型前胶原基因5'端特异性启动子的表达，调节相应靶基因转录，大量加速I型前胶原的合成而减少降解，最终导致创面瘢痕增生。
3 TGF-β在HS中的生物学效应
3.1 趋化作用：创伤修复过程中，TGF-β是巨噬细胞、中性粒细胞的强效趋化因子，高浓度TGF-β趋使炎性细胞及修复细胞聚集，诱导伤口处的单核细胞转化为巨噬细胞引起炎症反应。体外实验证明，TGF-β对上皮细胞有趋化作用，促进上皮细胞增殖分化[15]，刺激角质形成细胞表达特异性角蛋白，诱导纤维连接蛋白（fibronectin， FN）的产生[16]。
3.2 TGF-β对Fb、胶原与ECM的作用
3.2.1 Fb的增殖、凋亡：创面基质中丰富的TGF-β是一种强效促细胞分裂剂，参与细胞周期的调控，对Fb表达、增殖凋亡水平的影响已被大量实验所证实[17]。国内学者观察不同浓度和作用时间的TGF-β1对HS中Fb的数量、细胞周期、增殖指数（PI）和细胞核内抗原（ proliferating cell nuclear antigen， PCNA）的影响，结果显示TGF-β1对成纤维细胞DNA的合成具有促增殖效应。肖刚等[10]发现HS组织中Fb增殖水平与TGF-β1表达水平呈正相关关系， 而凋亡水平则与TGF-β1呈负相关关系，提示TGF-β1在创伤修复中可能产生调节Fb增殖-凋亡的动态平衡；而TGF-β1在HS表达增高破坏上属稳态，造成瘢痕增生。
3.2.2 胶原与ECM合成：在HS中，TGF-β1，2可直接刺激产生胶原组织以及基质黏多糖蛋白，从而促使合成分泌大量的I、Ⅲ型胶原蛋白、FN、弹性蛋白、整合素、蛋白多糖等多种ECM成分，引起胶原纤维增生过度、排列紊乱[18]，逐渐发生纤维化[19]。TGF-β1，2是促进ECM过度沉积最密切的正性调控因子之一。同时TGF-β1，2抑制胶原酶产生和胶原蛋白降解[20]。通过ECM受体一整合素合成，使细胞黏附于ECM，从而促进创面收缩和瘢痕形成。继而发现TGF-β3表现拮抗TGF-β1，2，对TGF-β/Smads信号传导产生负反馈调节作用，具有抑制瘢痕形成的作用。应用体外培养腺病毒转染Fb，检测到TGF-β1可激活Ⅰ型胶原启动子转录，当抑制TGF-β1则Ⅰ型胶原的表达也随之减少[21]。在加入外源性TGF-β1后也可增加胶原纤维、蛋白和炎性细胞的含量[22]。TGF-β还可通过促癌基因c-myc、c-fos的表达而促进胶原蛋白合成。
3.3 促纤维化与免疫调节： TGF-β是TGF家族中最具特征的促纤维化细胞因子，对组织修复纤维化进程的多个方面进行调节[13]。李卫华等[23]认为TGF-β阻断纤维蛋白溶酶原抑制物，刺激Fb纤维化，增殖的Fb又会产生更多TGF-β。反复循环，最终形成大量纤维化组织。TGF-β在损伤、炎症以及纤维化之间保持连接作用，是多种组织纤维化共同通路的主要介导因素，还可介导其他细胞因子的致纤维化作用[24]。TGF-β还是有效的免疫调节剂，具有抗炎和促炎双重生物学活性[25]。研究表明，敲除新生小鼠TGF-β1基因，出生后由于全身炎症不能存活。 3.4 与肌成纤维细胞：TGF-β是促进Fb表型转换的重要因子， 可以诱导α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）在Fb中的表达，促使Fb向肌成纤维细胞（myofibroblast，MFB）转化及聚集，导致MFB数量明显增加，促进后期瘢痕挛缩[26-27]。创伤修复后期伤口开始收缩，伤口中富含肌动蛋白的MFB沿收缩方向排列，TGF-β1诱导的胶原合成和α-SMA表达之间的关系提示细胞胶原合成活性和MFB数量存在必然联系。
3.5 与新生血管形成：瘢痕增生的程度与新生血管的生长密切相关[28]。多普勒激光血流探测仪检测发现HS的血管数量及血流速度都明显高于正常皮肤组织，组织微血管大量扩张[29]。TGF-β是有效的血管诱导剂，调控创伤愈合和瘢痕形成中血管形成。组织损伤早期内皮细胞肥大，TGF-β刺激巨噬细胞分泌血管生长因子，这种因子使内皮细胞分裂增生、趋化、向无血管或血管较少的区域迁移，逐渐形成毛细血管芽，延伸并融合成网并逐渐管道化。瘢痕组织CD34微血管染色发现管腔部分或完全阻塞，随着时间推移血管通畅度增大，血管由新生态变为成熟态。此外，TGF-β还通过增加细胞表面整合素表达， 促进损伤局部的微血管交通支形成。
4 TGF-β表达与HS的关系
许多实验显示[30]，瘢痕愈合早期，TGF-β1可以提供正常愈合的信号物质，对创面肉芽组织生长修复具有促进作用，当这些信号受到抑制或过度表达时可引起愈合不良或瘢痕形成。有研究证实胎儿期无瘢痕愈合与其缺乏TGF-β1表达有密切关系。而儿童青少年阶段HS发生率较高可能与创面愈合过程中局部的TGF-β1增高有关。上皮愈合后TGF-β1表达程度与瘢痕增生程度呈正比[31]。吕大伦等[32]发现TGF-β1，2、TβR-I，Ⅱ在HS真皮层中Fb的表达显著增强，而在正常对照皮肤中不表达或仅在表皮呈弱阳性表达。相应的TGF-β3及其mRNA表达显著降低，TβR-I/ TβR-II的比值与纤维化程度成正比。庞久玲等[33]通过流式细胞术半定量检测发现Smad3和TGF-β1在HS中的表达高于正常皮肤，且Smad3和TGF-β1的表达成正相关。
5 TGF-β在HS治疗进展
近年研究表明，采用多途径拮抗或降低TGF-β1，2表达，阻断TGF-β的信号转导抑制生物学效应，外源性可溶性TGF-β受体或受体拮抗剂阻止TGF-β发挥作用，有助于减轻瘢痕增生[34-35]。创伤早期应用TGF-β中和抗体和使用降低活性TGF-β水平的药物，能够减少瘢痕形成。运用红花抑制TGF-β1的表达进而抑制兔耳HS。A型肉毒毒素可以影响瘢痕组织中TGF-β的生成[36]。黄芪可以抑制TGF-β1及其下游信号Smad3的表达，减少由于损伤导致胶原产生和沉积，从而减轻瘢痕增生[17]。反义寡核苷酸抑制TGF-β基因表达、结合TGF-β的小分子蛋白水解酶decorin等应用能消除TGF-β作用，抑制ECM的合成和沉积，预防瘢痕形成。聂树涛[37]通过使用PPARγ影响TGF-β1/ Smad信号通路，拮抗TGF-β1致瘢痕发生。HS经过放射线或激光治疗后， 血管数量较对照组明显减少[38]，TGF-β的含量均明显降低，HS体积明显缩小。此外，干预Smads与其他细胞因子的结合，有可能成为防治纤维化病变及缓减瘢痕形成的治疗新靶点。
6 小结
HS是创伤过度反应的结果，形成机制是一个复杂的病理生理过程，与人种、肤色、部位、遗传、生化、年龄、激素、内分泌、免疫、个体素质、感染、异物等各种体内外因素有关。多年来，TGF-β是公认的与促进纤维化发展最重要的细胞因子，是检测瘢痕形成或预后的较好指标之一。阐明TGF-β的生物学活性及作用机制将有助于靶向TGF-β系统抗纤维化治疗的研究。
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[收稿日期]2013-01-06 [修回日期]2013-03-18
编辑/李阳利