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摘要：目的 观察外周血IL-6、IFN-γ在2型糖尿病及合并大血管病变患者体内的变化，探讨其在2型糖尿病及大血管病变发病中的作用。方法 应用ELISA 法检测36例单纯2型糖尿病患者、28例糖尿病并颈动脉斑块患者、20例健康对照者的外周血IL-6、IFN-γ变化。结果 2型糖尿病及合并大血管病变患者血浆IL-6、IFN-γ的水平高于健康对照组，合并大血管病变患者体内IL-6、IFN-γ的水平高于单纯2型糖尿病患者，差异均有统计学意义（P<0.05）。结论 机体免疫异常在2型糖尿病及大血管病变发生、发展中发挥着一定的作用。
关键词：2型糖尿病；大血管病变；IL-6；IFN-γ
The change of IL-6、IFN-γ in Type 2 Diabetes and Its Macrovascular Complications
ZHANG Rui1， SHI Bimin2.
（1 Zaozhuang shizhong district people's hospital ，Shandong zaozhuang 2 Department of Endocrinology， the First Affiliated Hospital of Soochow University，Jiangsu Suzhou
Abstract： Objective To investigate the changes of IL-6、IFN-γand their roles in the development of type 2 Diabetes and its macrovascular complications Methods IL-6、IFN-γwere determined with ELISA method from 36 patients with type 2 diabetes mellitus and 28 patients with macrovascular disease、 20 healthy controls. Results The percentage of IL-6、IFN-γ increased in those with type 2 Diabetes and macrovascular disease （P<0.05）.Al1 Of the above changes had significantly difference from those in control group（P<0.05）. Conclusion Immune dysfunction exert certain effects on the pathogenesis and progression of type 2 diabetes mellitus and macrovascular disease.
Key words ： type 2 diabetes；macrovascular disease；IL-6；IFN-γ
近年来研究认为，2型糖尿病是一种免疫相关慢性炎症性疾病，免疫调节异常可能在2型糖尿病及其并发症的发生、发展中起核心作用[1] [2]。白细胞介素（IL） -6、干扰素（IFN）-γ是与炎症反应相关的细胞因子，参与炎症的发生和发展。本文通过测定2 型糖尿病及合并大血管病变患者血清IL-6、IFN-γ，以探讨其在糖尿病及大血管病变预防、诊治、预后判断中的作用。
1. 对象与方法
1.1研究对象
64例来自苏州大学第一附属医院住院糖尿病患者，其中糖尿病患者36例，男19例，女17例，平均年龄53岁，病程1～6个月，符合1999年WHO糖尿病诊断标准，且抗谷氨酸脱羧酶（GAD）抗体阴性，糖尿病并颈动脉斑块患者28例，颈动脉彩超示颈动脉斑块形成，均无明显的心、肝、肾等疾病，无过敏性疾病及其它变态反应性疾病，未服用过任何糖皮质激素及其它免疫抑制剂。健康对照组来自苏州大学第一附属医院健康体检者20例，男11例，女9例，平均年龄50岁，空腹血糖<6.1 mmol/L且餐后2 h血糖<7.8 mmol/L，无急慢性感染、心脑血管疾病、自身免疫性疾病史及长期口服药物史。
1.2.方法
清晨抽取患者及健康对照者外周血5-6 ml，肝素抗凝，经离心分离出血浆分装置于-80℃冰箱保存，采用ELISA 法测定血浆中的IL-6、IFN-γ水平
1.3.统计学处理
采用SPSS10.0 软件进行统计学处理， 计量资料用均数±标准差表示， 成组资料比较采用t 检验， P<0.05 被认为有显著性差异。
2结果
2型糖尿病及合并大血管病变患者血浆IL-6、IFN-γ的水平高于健康对照组（单位pg/ml，下同），合并大血管病变患者体内IL-6、IFN-γ的水平高于单纯2型糖尿病患者。
三组IL-6、IFN-γ水平
组别 IL-6 IFN-γ
健康对照组 50.17±5.33 1.87±0.60
T2DM 70.82±5.38 a 2.19±0.66 ab
T2DM+颈动脉斑块 92.12±10.10 a 4.08±2.21 ab
注： a 与正常对照相比 P<0.05 b 与单纯糖尿病相比P<0.05
3.讨论
2 型糖尿病常存在免疫系统改变，免疫系统激活产生的各种炎症因子（如IL-6和IFN-γ等）均能诱导胰岛素抵抗的发生。
IL - 6是活化的单核细胞、巨噬细胞、T细胞等分泌的一种26K的糖蛋白，近期的研究显示， IL - 6水平升高与免疫反应及2型糖尿病的发病有关。Car ey[ 3 ]发现， IL - 6 mRNA表达水平在IR鼠骨骼肌中升高。胰岛细胞可分泌IL - 6，高血糖可促进胰岛细胞分泌IL - 6，同时低剂量IL - 6可促进胰岛素分泌，高剂量则抑制胰岛素分泌。在糖尿病早期， IL - 6的增加促使胰岛素分泌导致高胰岛素血症，与IR有关，大量的IL - 6则可与其他细胞因子如TNF -α，对胰岛细胞产生直接的细胞毒作用，从而加快糖尿病的发生[ 4 ]。小剂量rIL-6可对抗IL-1 对胰岛细胞的毒性作用，而且可刺激胰岛β细胞产生和分泌胰岛素。但是，大剂量rIL-6可导致胰岛β细胞的功能和形态发生改变，影响胰岛素的分泌。II -6可促进T、B细胞过度激活和扩增，加速细胞凋亡，促进胰岛β细胞的破坏[5]。由此可见，IL-6可通过多途径调节免疫细胞功能，造成胰岛病理损伤。本文结果表明，糖尿病患者血清中IL-6水平显著地高于正常人组，说明II -6在糖尿病的病理生理过程中起到一定的作用。 IFN - γ是由活化T 细胞产生，具有抗病毒、抑细胞生长及诱导Ⅰ类主要组织相容性复合体（MHC） 抗原分子表达的作用。糖尿病患者的胰岛β细胞Ⅰ类主要组织相容性复合体抗原分子（HLA - A ，B ，C） 的表达明显增加，MHC 抗原的异常表达使β细胞具有抗原传递功能，对TC 细胞的细胞毒作用更敏感，易发生自身免疫性损伤而导致β细胞的破坏。IFN-γ通过诱导β细胞MHC抗原分子的异常表达而参与了糖尿病的发病。此外，IFN-γ对β细胞也有直接影响。体外培养的β细胞经IFN-γ处理后，胰岛素原的合成下降，细胞生长受抑制，细胞形态也发生改变，如细胞变大、伪足增多等，而应用抗IFN-γ抗体能够对抗β细胞被破坏。IFN-γ还具有明显的溶细胞效应，因此IFN-γ直接或间接地参与了胰岛细胞损伤[6]。本组研究中，2型糖尿病组血清IFN -γ水平均显著高于正常对照组，表明IFN -γ在糖尿病的发生、发展中也起到一定的作用。胰岛素具有保护内皮细胞作用，一旦机体出现胰岛素抵抗，这种对内皮细胞的保护作用就会减弱。同时IFN-γ可刺激巨噬细胞产生炎性细胞因子，还可通过脂质过氧化作用导致血管壁的氧化损伤[7]。IFN - γ对血管的损伤可能导致糖尿病大血管并发症的发生。
综上所述，由细胞因子独立或介导的炎症过程是2 型糖尿病及大血管病变发生的重要原因，深入研究针对由多种细胞因子介导的β细胞干预将对2 型糖尿病及大血管病变防治提供新的途径。
参考文献：
[1]Pickup JC.Inflammation and activated innate immunity in the pathogenesis of type 2 diabetes[J].Diabetes Care，2004，27（3） ： 813—823.
[2]Donath MY，Storling J，Maedler K，et a1.Inflammation mediators and islet beta-cell failure：a link between type 1 and type 2 diabetes[J].J Mol Med，2003，81（8） ： 455--470.
[3]Carey AL， Lamont B， Andrkopoulos S， et al. Interleukin - 6 gene expression is increased in insulin resistant rat skeletalmuscle following insulin stimulation. Biochem Biophys Res Commun. 2003， 302： 837.
[4]Ndre Schmutz I， Hindelang C， Benoist C， et al. Cellular and molecular changes accompanying the p rogression from insulitis to diabetes.Eur J Immunol. 1999， 29： 245.
[5]Jula BZ，Hector FD.Vitamin D and autoimmune diabetes[J].J Cell Biochem，2003，88（2）：216-222.
[6]Wachlin G， Augstein P ， Schroder D ，et al . IL-1beta ， IFN-gamma and TNF-alpha increase vulnerability of pancreatic beta cells to autoimmune destruction. J Autoimmun ，2003 ，20 ：303-312.
[7]Nakajima T， Schulte S， Warrington KJ，et al .T-cell–mediated lysis of endothelial cells in acute coronary syndromes. [J]. Circulation，2002，105（5）：570 –575.
关键词：2型糖尿病；大血管病变；IL-6；IFN-γ
The change of IL-6、IFN-γ in Type 2 Diabetes and Its Macrovascular Complications
ZHANG Rui1， SHI Bimin2.
（1 Zaozhuang shizhong district people's hospital ，Shandong zaozhuang 2 Department of Endocrinology， the First Affiliated Hospital of Soochow University，Jiangsu Suzhou
Abstract： Objective To investigate the changes of IL-6、IFN-γand their roles in the development of type 2 Diabetes and its macrovascular complications Methods IL-6、IFN-γwere determined with ELISA method from 36 patients with type 2 diabetes mellitus and 28 patients with macrovascular disease、 20 healthy controls. Results The percentage of IL-6、IFN-γ increased in those with type 2 Diabetes and macrovascular disease （P<0.05）.Al1 Of the above changes had significantly difference from those in control group（P<0.05）. Conclusion Immune dysfunction exert certain effects on the pathogenesis and progression of type 2 diabetes mellitus and macrovascular disease.
Key words ： type 2 diabetes；macrovascular disease；IL-6；IFN-γ
近年来研究认为，2型糖尿病是一种免疫相关慢性炎症性疾病，免疫调节异常可能在2型糖尿病及其并发症的发生、发展中起核心作用[1] [2]。白细胞介素（IL） -6、干扰素（IFN）-γ是与炎症反应相关的细胞因子，参与炎症的发生和发展。本文通过测定2 型糖尿病及合并大血管病变患者血清IL-6、IFN-γ，以探讨其在糖尿病及大血管病变预防、诊治、预后判断中的作用。
1. 对象与方法
1.1研究对象
64例来自苏州大学第一附属医院住院糖尿病患者，其中糖尿病患者36例，男19例，女17例，平均年龄53岁，病程1～6个月，符合1999年WHO糖尿病诊断标准，且抗谷氨酸脱羧酶（GAD）抗体阴性，糖尿病并颈动脉斑块患者28例，颈动脉彩超示颈动脉斑块形成，均无明显的心、肝、肾等疾病，无过敏性疾病及其它变态反应性疾病，未服用过任何糖皮质激素及其它免疫抑制剂。健康对照组来自苏州大学第一附属医院健康体检者20例，男11例，女9例，平均年龄50岁，空腹血糖<6.1 mmol/L且餐后2 h血糖<7.8 mmol/L，无急慢性感染、心脑血管疾病、自身免疫性疾病史及长期口服药物史。
1.2.方法
清晨抽取患者及健康对照者外周血5-6 ml，肝素抗凝，经离心分离出血浆分装置于-80℃冰箱保存，采用ELISA 法测定血浆中的IL-6、IFN-γ水平
1.3.统计学处理
采用SPSS10.0 软件进行统计学处理， 计量资料用均数±标准差表示， 成组资料比较采用t 检验， P<0.05 被认为有显著性差异。
2结果
2型糖尿病及合并大血管病变患者血浆IL-6、IFN-γ的水平高于健康对照组（单位pg/ml，下同），合并大血管病变患者体内IL-6、IFN-γ的水平高于单纯2型糖尿病患者。
三组IL-6、IFN-γ水平
组别 IL-6 IFN-γ
健康对照组 50.17±5.33 1.87±0.60
T2DM 70.82±5.38 a 2.19±0.66 ab
T2DM+颈动脉斑块 92.12±10.10 a 4.08±2.21 ab
注： a 与正常对照相比 P<0.05 b 与单纯糖尿病相比P<0.05
3.讨论
2 型糖尿病常存在免疫系统改变，免疫系统激活产生的各种炎症因子（如IL-6和IFN-γ等）均能诱导胰岛素抵抗的发生。
IL - 6是活化的单核细胞、巨噬细胞、T细胞等分泌的一种26K的糖蛋白，近期的研究显示， IL - 6水平升高与免疫反应及2型糖尿病的发病有关。Car ey[ 3 ]发现， IL - 6 mRNA表达水平在IR鼠骨骼肌中升高。胰岛细胞可分泌IL - 6，高血糖可促进胰岛细胞分泌IL - 6，同时低剂量IL - 6可促进胰岛素分泌，高剂量则抑制胰岛素分泌。在糖尿病早期， IL - 6的增加促使胰岛素分泌导致高胰岛素血症，与IR有关，大量的IL - 6则可与其他细胞因子如TNF -α，对胰岛细胞产生直接的细胞毒作用，从而加快糖尿病的发生[ 4 ]。小剂量rIL-6可对抗IL-1 对胰岛细胞的毒性作用，而且可刺激胰岛β细胞产生和分泌胰岛素。但是，大剂量rIL-6可导致胰岛β细胞的功能和形态发生改变，影响胰岛素的分泌。II -6可促进T、B细胞过度激活和扩增，加速细胞凋亡，促进胰岛β细胞的破坏[5]。由此可见，IL-6可通过多途径调节免疫细胞功能，造成胰岛病理损伤。本文结果表明，糖尿病患者血清中IL-6水平显著地高于正常人组，说明II -6在糖尿病的病理生理过程中起到一定的作用。 IFN - γ是由活化T 细胞产生，具有抗病毒、抑细胞生长及诱导Ⅰ类主要组织相容性复合体（MHC） 抗原分子表达的作用。糖尿病患者的胰岛β细胞Ⅰ类主要组织相容性复合体抗原分子（HLA - A ，B ，C） 的表达明显增加，MHC 抗原的异常表达使β细胞具有抗原传递功能，对TC 细胞的细胞毒作用更敏感，易发生自身免疫性损伤而导致β细胞的破坏。IFN-γ通过诱导β细胞MHC抗原分子的异常表达而参与了糖尿病的发病。此外，IFN-γ对β细胞也有直接影响。体外培养的β细胞经IFN-γ处理后，胰岛素原的合成下降，细胞生长受抑制，细胞形态也发生改变，如细胞变大、伪足增多等，而应用抗IFN-γ抗体能够对抗β细胞被破坏。IFN-γ还具有明显的溶细胞效应，因此IFN-γ直接或间接地参与了胰岛细胞损伤[6]。本组研究中，2型糖尿病组血清IFN -γ水平均显著高于正常对照组，表明IFN -γ在糖尿病的发生、发展中也起到一定的作用。胰岛素具有保护内皮细胞作用，一旦机体出现胰岛素抵抗，这种对内皮细胞的保护作用就会减弱。同时IFN-γ可刺激巨噬细胞产生炎性细胞因子，还可通过脂质过氧化作用导致血管壁的氧化损伤[7]。IFN - γ对血管的损伤可能导致糖尿病大血管并发症的发生。
综上所述，由细胞因子独立或介导的炎症过程是2 型糖尿病及大血管病变发生的重要原因，深入研究针对由多种细胞因子介导的β细胞干预将对2 型糖尿病及大血管病变防治提供新的途径。
参考文献：
[1]Pickup JC.Inflammation and activated innate immunity in the pathogenesis of type 2 diabetes[J].Diabetes Care，2004，27（3） ： 813—823.
[2]Donath MY，Storling J，Maedler K，et a1.Inflammation mediators and islet beta-cell failure：a link between type 1 and type 2 diabetes[J].J Mol Med，2003，81（8） ： 455--470.
[3]Carey AL， Lamont B， Andrkopoulos S， et al. Interleukin - 6 gene expression is increased in insulin resistant rat skeletalmuscle following insulin stimulation. Biochem Biophys Res Commun. 2003， 302： 837.
[4]Ndre Schmutz I， Hindelang C， Benoist C， et al. Cellular and molecular changes accompanying the p rogression from insulitis to diabetes.Eur J Immunol. 1999， 29： 245.
[5]Jula BZ，Hector FD.Vitamin D and autoimmune diabetes[J].J Cell Biochem，2003，88（2）：216-222.
[6]Wachlin G， Augstein P ， Schroder D ，et al . IL-1beta ， IFN-gamma and TNF-alpha increase vulnerability of pancreatic beta cells to autoimmune destruction. J Autoimmun ，2003 ，20 ：303-312.
[7]Nakajima T， Schulte S， Warrington KJ，et al .T-cell–mediated lysis of endothelial cells in acute coronary syndromes. [J]. Circulation，2002，105（5）：570 –575.