【摘 要】
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研究目的:体外构建肺癌干细胞模型,对海绵生物碱进行活性筛选,寻找选择性作用于肺癌干细胞的新型药物,为肺癌的有效控制提供新的治疗策略和段。研究方法:本实验利用诱导干细
【机 构】
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上海交通大学癌基因与相关基因国家重点实验室海洋药物研究中心;
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研究目的:体外构建肺癌干细胞模型,对海绵生物碱进行活性筛选,寻找选择性作用于肺癌干细胞的新型药物,为肺癌的有效控制提供新的治疗策略和段。研究方法:本实验利用诱导干细胞方法,获得诱导干细胞样肺癌细胞(induced lung cancer stem-like cells, iLCSC);采用CCK-8法筛选海绵生物碱联合化疗药物抗i LCSC活性;采用Western blot、流式细胞技术探讨APT抗iLCSC信号转导途径。研究结果:1、iLCSC分子标志物CD44和ALDHA1明显上调,体外肿瘤干细胞球形成能力和免疫缺陷小鼠体内成瘤能力增加。iLCSC对传统化疗药物和分子靶向药物EGFR抑制剂耐药性增强,与Chk1介导的DNA损伤修复反应密切相关。2、SPR筛选出与Chk1重组蛋白有特异性亲和力的活性分子APT,APT能显著增加i LCSC对化疗药物的敏感性,抑制肿瘤球的形成,部分取消化疗药物诱导的细胞周期阻滞,降低Chk1下游蛋白Cdc25、Cdc2的磷酸化水平。研究结论:海绵生物碱APT靶向抑制iLCSC ATM/Chk1/Cdc25通路,取消其DNA损伤修复反应,增强iLCSC对化疗药物的敏感性。
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