【摘 要】
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病毒工具的快速发展丰富了用于包括运动神经元疾病在内的多种临床疑难杂症的基因治疗手段。运动神经元疾病是一系列以上运动神经元和下运动神经元进行性病变为主的神经退行性疾病,随之产生复杂的运动机能障碍,严重的往往会危及生命。随着该疾病相关基因靶点的不断揭示,利用腺相关病毒（recombinant Adeno-Associated Virus,rAAV）对运动神经元疾病进行的基因治疗已初见成效,但受限于rA
【基金项目】
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国家重点研究与发展项目（No.2017YFA0700402）； 国家自然科学基金（No.91749209,No.91632302和No.81671374）；
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病毒工具的快速发展丰富了用于包括运动神经元疾病在内的多种临床疑难杂症的基因治疗手段。运动神经元疾病是一系列以上运动神经元和下运动神经元进行性病变为主的神经退行性疾病,随之产生复杂的运动机能障碍,严重的往往会危及生命。随着该疾病相关基因靶点的不断揭示,利用腺相关病毒（recombinant Adeno-Associated Virus,rAAV）对运动神经元疾病进行的基因治疗已初见成效,但受限于rAAV对下运动神经元的病毒感染效率,该基因治疗方法的疗效还有待提高。目前,根据下运动神经元轴突投射到肌肉形成神经肌肉接头的结构学特征,应用病毒载体从外周肌肉向中枢神经系统中病变的下运动神经元导入特定基因的策略在运动神经元疾病基因治疗中受到越来越多的关注。这种基因治疗策略简单易行、安全性高。但下运动神经元分布弥散,通过病毒工具从外周向中枢神经系统中病变的下运动神经元导入治疗基因的效率一直不高,从而急需在rAAV亚型的选择和rAAV注射方式上探寻更理想的方案。本文利用组织光透明处理技术和三维成像技术,研究了外周肌肉注射rAAV2-retro对脊髓下运动神经元的感染特性,并比较了三种rAAV2-retro注射方式对脊髓下运动神经元的感染效率,最后通过坐骨神经或脊髓损伤模型初步探究了rAAV2-retro从外周高效感染中枢神经系统的途径。主要研究内容和结果如下:（1）外周单块肌肉分别注射8种常用rAAV亚型逆行感染颈椎脊髓神经元来比较了不同rAAV亚型的感染效率,发现外周肌肉注射rAAV2-retro感染对应同侧颈椎脊髓内神经元的效率最高;（2）对肌肉注射rAAV2-retro逆行感染中枢神经系统神经元的特性进行了分析,发现肌肉注射rAAV2-retro可高效感染脑干多个运动核团、所有脊髓节段中的下运动神经元,以及背根神经节中的感觉神经元;（3）比较了三种rAAV2-retro注射方式对脊髓内神经元的感染效率,发现相比较于静脉注射和侧脑室内注射方案,外周肌肉注射rAAV2-retro的方案最简单、安全,对相应脊髓节段选择性更强,并且对脊髓内神经元的感染效率最高;（4）初步探讨了rAAV2-retro从外周逆行高效、广泛感染脊髓内神经元的途径,发现肌肉注射的rAAV2-retro除了通过轴突逆行感染外,还可通过向血液和脑脊液扩散而最终实现对脊髓内下运动神经元的广泛感染。综上所述,外周单块肌肉注射rAAV2-retro,能够高效感染中枢神经系统中的下运动神经元,这种感染策略有望为运动神经元疾病的基因治疗方案提供参考和借鉴。
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