目的近年来,随着诊疗技术的不断提升,儿童疾病谱及死因构成比也发生了变化,遗传性疾病的危害越显突出。大部分先天缺陷在生后或是生长发育过程中逐渐显现,在生命的早期所受环境干扰小,混杂因素不明显,有利于遗传学研究的开展。本研究探讨疑难危重患儿基因型与表型的关系,讨论高通量测序在疑难危重患儿诊疗过程中的临床价值,同时探讨有利于早期识别基因病的表型。方法本研究选取2018年9月～2021年1月在银川市第一人民医院就诊的考虑和遗传代谢及基因相关的疑难危重症患儿,对患儿进行详细病史资料采集和临床检查,进行panel测序,对提示有拷贝数变异者行多重连接探针扩增技术（MLPA）或微阵列比较基因组杂交（aCGH）检测。为确诊患者的致病基因表型建立表型库,比较入组患者实际表型与表型库的差异。采用SPSS 22.0统计软件进行统计学分析;符合正态分布的计量资料采用均数±标准差表示,两独立样本比较采用t检验,P<0.05表示差异有统计学意义。计数资料以例数及百分比描述,两两比较采用X2检验或Fisher确切概率法,P<0.05表示差异有统计学意义。畸形数目与致畸基因突变率采用Spearman相关性分析。结果1.小于胎龄儿基因病的患病率高于非小于胎龄儿（P<0.05）。2.先天畸形患儿携带致畸基因频率高于非先天畸形患儿（P<0.01）,先天畸形数目与致畸基因突变率呈正相关（rs=0.900,P<0.01）。3.头颈部畸形、先心病、心肌病、消化道畸形、肾脏畸形、皮肤及其附属器畸形、骨关节畸形等患儿携带对应致畸基因频率高于对照组（P<0.01）,中枢神经系统畸形患儿携带对应致畸基因频率高于对照组（P<0.05）。4.非窒息性惊厥、嗜睡昏迷、肌无力/松软、呼吸异常、高血糖、高氨血症、高结合胆红素血症等患儿携带对应致病基因频率高于对照组（P<0.05）,运动能力进行性减退、顽固性代谢性酸中毒、黄疸（重症、退黄疗效差或伴结合胆红素升高）、肝脾肿大、非窒息性肌酸激酶升高、不明原因贫血等患儿携带致病基因频率高于对照组（P<0.01）。5.18名发育迟缓患儿,8名确诊为基因突变致病;5名听力障碍患儿,1名确诊为基因突变致病;1名不明原因发热患儿,确诊为基因突变致病。6.本研究新发现35个与疾病相关的突变位点,国内外均未见报道。结论1.小于胎龄儿基因病发病率更高。2.先天畸形数目越多,致畸基因突变率越高。3.临床有头颈部畸形、先天性心脏病、心肌病、肛门闭锁、肾脏畸形、皮肤及其附属器异常、中枢神经系统结构异常和骨关节畸形等先天畸形,以及非窒息性惊厥、嗜睡昏迷、肌无力、运动能力减退、呼吸功能异常、高血糖、顽固性代谢性酸中毒、高氨血症、重症黄疸、高结合胆红素血症、肝脾肿大、非窒息性肌酸激酶升高和不明原因贫血等功能异常适用于基因病筛查。