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第一部分、携带β-干扰素(IFN-β)的溶瘤腺病毒抗肿瘤机制研究 β-干扰素(IFN-β)在动物抗肿瘤模型中广泛应用，但是临床实验表明其抗肿瘤活性有待提升。我们的先期研究工作表明，用我组构建的溶瘤腺病毒载体ZD55介导IFN-β表达(命名为ZD55-IFN-β)有很强的抗肿瘤杀伤能力，但ZD55-IFN-β抗肿瘤的分子机制还不清楚。在本文中，我们通过结合流式细胞术分析，Westernblot分析，及药理学分析等手段，发现ZD55-IFN-β能够通过激活DNA损失信号通路导致肿瘤细胞S期细胞周期阻滞，同时在肿瘤细胞内诱导凋亡和坏死样凋亡(Necroptosis)。更为重要的是，我们体外实验表明，ZD55-IFN-β能与化疗药物阿霉素(doxorubicin)联用，协同杀伤肿瘤细胞。我们的这些研究结果表明，携带β-干扰素(IFN-β)的溶瘤腺病毒有望成为新的抗肿瘤战略。 第二部分、果蝇Hippo信号转导通路新成员的鉴定及新功能研究 器官大小的调控机制一直是长久以来大家比较关注的问题。近年来发现的Hippo信号通路可能是解开这个问题的一个重要切入点。自从在果蝇内发现Hippo信号通路后，越来越多证据表明，Hippo信号通路在物种间高度保守。Hippo信号通路的失活能导致器官增大，相反激活Hippo信号通路能够抑制组织增生。其他研究也表明Hippo信号通路在肿瘤发生，干细胞维持过程中起重要作用。虽然Hippo信号通路的核心成员已经比较清楚，但作为一条近年来才被定义的新的信号通路，参与其中的蛋白组分及其介导的生理功能还有待进一步发掘。基于此，在本论文中，我们深入探讨了Hippo信号通路的其它调节组分及其未知的功能。 我们利用果蝇为模式生物，通过大规模的遗传筛选，发现Par-1蛋白能够调节Hippo信号通路。研究表明，在果蝇S2细胞内，Par-1过表达能够抑制Hippo蛋白的活化，从而激活Hippo信号通路转录转录辅因子Yorkie(Yki)，最终活化Yki/Scalloped(Sd)复合体的转录活性。我们进一步的实验表明，在果蝇成体内，Par-1过表达通过抑制Hippo信号通路促进组织增生。与之相反，RNAi干扰或者敲除par-1能激活Hippo信号通路，从而抑制组织增生。通过遗传学实验，我们发现Par-1蛋白在Fat/Expanded(ex)蛋白下游及Hippo/Salvador(Sav)蛋白复合体上游发挥功能。我们最终发现Par-1能够导致Hippo蛋白第30位点丝氨酸磷酸化，从而导致Hippo蛋白失活。除此以外，我们发现Par-1能够导致Hippo/Salvador(Sav)蛋白复合体解离。另外研究表明Par-1蛋白的同源物微管亲和调节激酶(Microtubule Affinity Regulating Kinase，MARK)能在哺乳动物细胞内调节Hippo信号通路活性。因此，通过以上实验我们认为par-1基因是一个新的Hippo信号通路调节基因。 除了寻找Hippo信号通路的全新组分，我们对Hippo信号通路的功能也做了探讨。众所周知，Hippo信号通路能够调节外胚层来源的表皮细胞增殖，但Hippo信号通路是否能够调节其他胚层来源细胞的增殖却鲜有报道。我们通过果蝇体内脂肪含量测定实验，饥饿实验，体内染色等手段，发现在果蝇脂肪体内过表达Hippo能够导致果蝇个体生长阻滞，同时导致果蝇体内脂肪含量下降。与之相反，RNAi干扰Hippo表达或者过表达Yki能促进脂肪的累积，并且过表达Yki能部分抑制Hippo过表达导致的脂肪含量下降。我们进一步实验表明，Hippo蛋白通过影响脂肪细胞增殖，而不影响脂肪细胞大小及脂肪代谢的方式调节果蝇脂肪体内脂肪含量。我们的发现揭示了Hippo信号通路通路除了调节外胚层来源的表皮细胞增殖外，也能够调节中胚层来源的脂肪细胞增殖，该研究暗示Hippo信号通路也可能作为肥胖症治疗的一个靶点。