【摘 要】
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目的:蛋白质的翻译后修饰作为一种有效调节蛋白质结构和功能的方式,参与调节重要的生理学过程,并与一些疾病的发生密切相关。其中对于阿尔兹海默症中细胞生物标志物的形成具有重要作用,研究发现Aβ42的N27发生脱酰胺化修饰后会减慢聚合物的形成速率,但具体的影响机制尚不清楚。本论文旨在从分子结构水平上探索N27发生脱酰胺化修饰对于Aβ42单体结构的改变,揭示N27发生脱酰胺化修饰抑制Aβ42聚合的分子机制。
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目的:蛋白质的翻译后修饰作为一种有效调节蛋白质结构和功能的方式,参与调节重要的生理学过程,并与一些疾病的发生密切相关。其中对于阿尔兹海默症中细胞生物标志物的形成具有重要作用,研究发现Aβ42的N27发生脱酰胺化修饰后会减慢聚合物的形成速率,但具体的影响机制尚不清楚。本论文旨在从分子结构水平上探索N27发生脱酰胺化修饰对于Aβ42单体结构的改变,揭示N27发生脱酰胺化修饰抑制Aβ42聚合的分子机制。组蛋白的翻译后修饰是一种重要的表观遗传学的调控方式,而多种翻译后修饰之间的相互作用是组蛋白的主要作用模式。研究发现H3上K14的乙酰化修饰能够被BPTF-BRD结构域识别,但它们之间的亲和力比较弱。本论文旨在探究H3(1-17)K4me3对于K14ace和BPTF-BRD蛋白相互作用的影响,从分子结构水平上揭示两种翻译后修饰之间的作用的机制。方法:为了分析N27发生脱酰胺化修饰抑制Aβ42聚合的分子机制和H3(1-17)K4me3对K14ace和BPTF-BRD蛋白相互作用的影响,分别构建Aβ42单体修饰与未修饰体系和H3单修饰(H3K14ace)与双修饰(H3K4me3K14ace)与BPTF蛋白复合物体系。本研究中修饰与未修饰的结构分别从PDB和Vienna-PTM网站获取。然后采用常规分子动力学模拟的方法,对Aβ42单体体系和H3-BPTF蛋白复合物体系分别进行100ns和50ns的平衡模拟。对模拟达到平衡的轨迹,采用GROMACS内置模块程序、Python脚本和MM-PBSA方法,从结构和能量方面对蛋白质的结构和相互作用进行研究。结果:运用分子动力学模拟的方法对N27发生脱酰胺化修饰的Aβ42的结构和残基间相互作用分析表明,N27发生脱酰胺化修饰改变Aβ42残基的灵活性,其中CHC区和Turn区残基灵活性降低,CTR区(I31-V39)和NTR区(S8-Q15)残基灵活性性增强。修饰后Aβ42单体的二级结构主要以无规卷曲和转角结构为主,NTR区域和CTR区域形成β折叠结构的趋势降低,且它们之间的残基距离增加。同时,D23和K28之间距离也增加至1.03nm,导致它们之间形成盐桥的条件被破坏。另外,N27发生脱酰胺化修饰减弱Aβ42残基间的相互作用,尤其是残基间的范德华作用,且存在相互作用比较强的残基数量显著减少。而对Aβ42结构聚类分析表明修饰后的Aβ42结构的聚类数目增多,且所有的构象均比较松散灵活,含有丰富的无规卷曲结构,而未出现β折叠结构。运用分子动力学模拟的方法对H3与BPTF蛋白复合物的结构和相互作用分析表明,K4me3能够促进K14ace-BRD复合物结构的稳定性,抑制BRD区域和H3短肽大部分残基的灵活性。同时,改变残基间的接触情况,其中增近H3短肽第8-17位残基与BRD区域第90-106位、第148-162位残基距离,增远第1-8位与第95-110位残基之间的距离。使得K14与BRD结构域中的残基接触变得更加紧密,同时提供更大的相互作用机率。对H3与BRD结构域残基的结合能分析表明,K4me3能够促进K14ace与BRD结构域之间的相互作用,增强K14与BRD结构域残基的识别作用。它们之间的作用模式主要是,K4与PHD存在较强的相互作用,促使H3处于一个稳定的结构,使得BRD结构域内距离K14为8?的残基数目增多,K14与S152和P96形成相对稳定的氢键。结论:N27发生脱酰胺化修饰能够介导Aβ42单体结构的改变,并且破坏D23-K28之间形成盐桥的条件。进而抑制Turn区域残基形成β转角结构,羧基末端与氨基末端区域不能形成反向平行的β折叠,使得Aβ42链内相互作用减弱。D23-K28盐桥的形成对于抑制Aβ42单体的聚合具有重要作用,N27发生脱酰胺化修饰能够减弱Aβ42单体的聚合能力。H3K4me3能够促进H3K14ace与BPTF-BRD结构域的识别作用。发挥这种促进作用的潜在原因是K4me3与PHD存在较强的相互作用,促使H3处于一个稳定的结构状态,为K14ace与BRD结构域中残基S152和P96形成相对稳定的氢键创造了良好的条件。
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