研究背景:自身免疫性脑炎(autoimmune encephalitis,AE)是一组主要累及中枢神经系统的自身免疫性疾病。广义上来说,AE主要包括由抗神经元细胞内抗体引起的经典的副肿瘤性边缘叶脑炎,以及以抗NMDA抗体脑炎为代表的由抗神经细胞表面抗体介导的新型自免脑。前者常合并肿瘤,由肿瘤细胞释放的抗原在区域淋巴结诱发免疫反应。在经典的副肿瘤性边缘叶脑炎中,相关抗体不具有直接的致病作用,而是通过激活细胞毒性T细胞造成神经元的不可逆损伤。相反,在以抗NMDA脑炎为代表的新型自免脑中,抗体直接与神经元表面的靶抗原结合,造成突触的功能或结构异常从而引起神经元损伤,这种损伤通常是可逆的。因此,抗体在这两组脑炎当中的意义不尽相同。目前国际上已经发现16种由抗兴奋性/抑制性神经元表面受体或蛋白引起的新型自身免疫性脑炎,这些受体或蛋白在信号整合、受体簇集和调节,突触囊泡重摄取,突触形成中发挥重要作用。根据中国自免脑炎诊治专家共识,把新型的自免脑分为三个大组,把抗NMDA脑炎单独分出来作为独立的一组,第二类是以精神行为异常,癫痫发作和近记忆力下降为主要临床表现的边缘性脑炎,可以合并或者不合并肿瘤,最常见的与这类边缘性脑炎相关的抗体有LGI1抗体,GABAb抗体以及AMPA抗体;第三类是其他一些特殊的临床综合征,包括与Caspr2抗体介导的Morvan综合征,多巴胺受体抗体介导的基底节脑炎,以及甘氨酸受体介导的PERM等。临床上,AE主要表现为急性或亚急性起病的以记忆力下降、癫痫发作、精神症状、运动障碍等症状为特征的脑炎综合征,病情严重者可出现癫痫持续状态、中枢性低通气等情况危及生命,早期诊断及治疗对AE至关重要。同时,AE的病程具有缓解-复发的特点,常需要长期免疫调节治疗,因此,需要密切监测病情变化指导免疫抑制剂的应用,但AE的严重程度在个体间有很大差异,常常难以预测。目前,AE病情监测和预后评估仍主要依赖临床评价,缺乏客观的生物学指标。既往研究表明,抗体的滴度并不能很好的反应AE的严重程度。长期随访,预后好和预后差的患者抗体滴度没有明显差别,并且临床症状缓解以后,抗体阳性还可以持续很长时间。而对于NMDA脑炎来说,无论预后好坏,抗体的滴度都会随病程出现一定程度的下降,NMDA脑炎抗体滴度跟记忆力表现无关。因为抗体滴度不能作为自免脑的一个很理想的标志物,业界对于自免脑的生物标志物的探索不断在进行,其中研究的最多的还是针对NMDA脑炎,目前发现的在NMDA脑炎中具有潜在可能的生物标志物主要包括脑脊液中的一些炎性细胞因子,如CXCL13,IL-6,IL-10,可溶性的Fas,FasL等,脑电图的一些特殊表现以及功能磁共振等。其中跟NMDA脑炎相关性比较明确的有CXCL13,IL-6,IL-10,脑电图的delta刷,但是在临床应用当中的价值和特异性还需要大规模的前瞻性研究来证实。外周血中性粒细胞淋巴细胞比值是一个近年来新发现的反应系统性炎症状态的生物标志物,它在一定程度上同时反应了机体固有免疫与获得性免疫的情况,其中中性粒细胞主要参与了固有免疫反应,迅速,及时,而淋巴细胞跟适应性免疫有关,反应慢但持续时间长。NLR的正常值范围目前还不是特别明确,在西方人群的一项研究提出NLR在正常人群的均值是1.65,范围在0.78到3.53。以往大部分关于NLR的研究,主要是在肿瘤病人当中,发现NLR跟多种肿瘤的发展和预后相关。近年的多项研究发现在神经系统的疾病当中,NLR可以预测缺血性脑卒中后谵妄的发生,NLR升高是急性缺血性脑卒中早期谵妄的独立危险因素,起病时的NLR大于4.86可以作为预测早期谵妄发生的界值。也有研究探讨了 NLR跟颅内出血的关系,结果发现NLR跟颅内出血后神经功能恶化相关,同时可以预测脑出血后住院期间的死亡风险,NLR升高是脑出血后30天内死亡的独立预测因子,对脑出血后3个月的预后以及神经功能缺损、严重的肢体残疾也有预测作用,同时与脑出血后的肺炎、呼吸衰竭相关。目前尚无相关研究探讨NLR在AE中的作用,因此,本研究主要探讨NLR在AE诊断及预后当中的临床应用价值。研究目的:研究外周血NLR在自身免疫性脑炎诊断及预后评估中的意义,临床应用的价值及其可能的机制。研究方法:本研究纳入34名初诊治疗前的新型自身免疫性脑炎患者及35名年龄、性别匹配的健康对照人群。提取研究对象的人口学及临床资料,通过外周血中性粒细胞及淋巴细胞计数计算出各研究对象的NLR值,并从以下几个方面进行回顾性分析:(1)对比自身免疫性脑炎患者与健康人群外周血白细胞总计数、中性粒细胞计数、淋巴细胞计数、NLR以及尿酸水平的差异,探讨外周血NLR在自免脑发病机制中的作用;(2)根据AE患者外周血NLR值的四分位数间距将患者分为四个亚组,分析各亚组间mRS评分的分布差异;并进一步分析各亚组之间在临床症状、肿瘤合并率、外周血白细胞计数,外周血总蛋白水平以及脑脊液常规化验中的差异;(3)根据病情严重程度将AE患者分为轻度及中重度两组,分析两组间外周血NLR水平,总白细胞计数,中性粒细胞计数,淋巴细胞计数,血清尿酸水平,肿瘤合并率,脑脊液常规化验等指标的差异;(4)应用相关性分析探讨外周血NLR水平,总白细胞计数,中性粒细胞计数,淋巴细胞计数等相关临床指标与患者mRS评分的关系;(5)进一步多因素回归分析外周血NLR水平与自免脑病情进展及预后的相关性,并应用受试者工作曲线分析外周血NLR预测自免脑病情的预测界值;(6)将抗NMDA受体脑炎作为独立的亚组,进一步分析在抗NMDA脑炎的诊断及预后中NLR的临床意义。研究结果:1.研究对象的基本临床特征在纳入的69名研究对象中,34名是经脑脊液抗体检测确诊的新型自免脑患者,另外35名是性别年龄匹配的健康对照人群。在34名自免脑患者中,19(55.9%)名为抗NMDA受体脑炎患者,8(23.5%)名为抗LGI-1受体脑炎,7(20.6%)名为抗GABAb受体脑炎。其中大部分患者临床表现为认知功能下降(85.3%),癫痫发作(67.6%)及精神障碍(64.7%)。17(50%)名患者起病前有头痛、发热等前驱症状。10(29.4%)名患者合并肿瘤。2.外周血NLR水平在新型自免脑诊断中的价值根据数据是否符合正态分布,分别应用t检验及非参数检验方法对自免脑组及对照组外周血NLR水平进行分析,结果发现在自免脑患者中外周血NLR水平明显升高(p<0.001),同时外周血白细胞计数,中性粒细胞计数及尿酸水平也明显升高(p<0.001),而淋巴细胞计数在自免脑患者中明显降低(p<0.001)。3.根据外周血NLR水平分层的新型自免脑患者临床特征比较将新型自免脑组患者按照外周血NLR水平四分位数间距分为四个亚组,并对各亚组间临床特征进行比较分析,结果发现各亚组在年龄、性别、抗体类型、肿瘤合并率等方面均无明显差异,但mRS>3的患者的比例在NLR水平高的亚组明显升高(p<0.001)。4.不同严重程度的新型自免脑临床特征比较按照新型自免脑患者病情严重程度,将患者分为中重度(mRS>3)及轻度(mRS≤3),对比分析两组临床特征差异,结果发现中重度组患者外周血NLR水平较轻度患者明显升高。同时,两组间中性粒细胞计数,淋巴细胞计数及肿瘤合并率均有明显差异。但白细胞计数,尿酸及脑脊液细胞数、蛋白等指标在两组间差异无统计学意义。5.外周血NLR水平与新型自免脑疾病进展的关系应用Spearman相关性分析结果显示,外周血NLR水平与自免脑患者mRS评分呈明显正相关(r=0.595,p<0.001),中性粒细胞计数与mRS评分也呈明显正相关(r=0.392,p=0.022),而淋巴细胞计数与mRS评分呈明显负相关(r=-0.522,p=0.002)。外周血总白细胞计数与mRS评分无明显相关性。6.外周血NLR水平升高是重症自免脑(mRS>3)的独立危险因素为进一步探讨NLR在自免脑病情进展中的临床意义,我们分别应用单因素及多因素Logistic回归分析方法对入组患者的临床数据进行了分析,在单因素回归分析中,合并肿瘤(p=0.017)及外周血NLR水平升高(p=0.005)与重症自免脑相关。将二者均纳入多因素回归分析,结果发现NLR与mRS评分的相关性仍有明显统计学意义(OR=2.171,95%CI:1.218-3.868,p=0.009)。说明外周血 NLR 升高是重症自免脑的独立危险因素。在受试者工作曲线分析中,发现NLR对重症自免脑的预测界值为4.82,敏感度为78%,特异性为88%(曲线下面积0.875,95%CI:0.761-0.989,p<0.001)。结论:外周血NLR对自身免疫性脑炎的诊断具有参考价值,同时,外周血NLR可作为自身免疫性脑炎病情评估及预后判断的可靠生物标志物。