NgR和NEP1-35结合小肽的设计筛选及其促中枢神经再生研究

来源 :第三军医大学 | 被引量 : 1次 | 上传用户:morgan1912
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成年哺乳动物中枢神经系统(central nervous system,CNS)损伤后难以再生,其结果就是某些功能的永久性丧失。而周围神经系统(peripheral nervous system,PNS)损伤后可以再生,并且在功能上也能得到较好的恢复。但是在受损的CNS部位移植胚胎周围神经组织等,却能观察到明显的再生现象,这提示CNS并非缺乏再生能力,而是损伤后的局部微环境中存在对再生不利的因素。目前已知,在CNS髓鞘中存在多种突起再生抑制性分子,如Nogo、髓鞘相关糖蛋白(myelin associated glycoprotein,MAG),少突胶质细胞相关糖蛋白(oligodendrocyte myelin associated glycoprotein,OMgp )等。为克服髓鞘抑制分子的作用,研究者们尝试了多种不同的方法,如,使用抗Nogo-A抗体IN-1,敲除Nogo基因和使用Nogo分子拮抗剂等,但是都没有取得非常令人满意的效果。近年来的研究发现Nogo有三种亚型,分别为Nogo-A、B和C,它们的C-末端高度同源,包括两个跨膜域和一个短的胞外环状结构(Nogo-66)。而在CNS中发挥抑制作用的亚型为Nogo-A,根据其发挥功能的途径可以分为amino-Nogo和Nogo-66两个部分。有趣的是OMgp、MAG和Nogo-A虽然在序列上没有相似性,但是却可以通过同一个受体NgR来传递信号,这也许是它们在空间结构上的相似性造成的结果。NgR没有胞内结构,只能通过共受体向下传递信号,RhoA是这条信息传导通路上的重要分子,直接或间接增强RhoA的表达可以抑制神经元轴突的生长。同时有研究显示,Nogo-66可能具有NgR识别域和NgR结合域,来自Nogo-66序列的小分子可以竞争性结合NgR,从而阻止Nogo-66与NgR的结合,克服髓鞘造成的抑制。Nogo是髓鞘抑制分子中被研究得较早和较为深入的一个,具有一定的代表性,但是,对于Nogo-66与NgR识别和激活的具体位点目前还没有报道。如果能够同时从Nogo-66和NgR两方面着手,阻止二者的识别,那么来自Nogo-66的抑制信号将从此中断,不再向下传递,使中枢神经元不会受到Nogo-66的影响,为再生创造有利的微环境。在本研究中,根据Nogo-66中NgR结合关键序列合成了两条含有10个氨基酸残基的小肽,肽II和肽III,并运用神经元原代培养、免疫组织(细胞)化学、RT-PCR等方法,研究了肽II和肽III对小脑颗粒细胞(cerebellum granule cell,CGC)突起生
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