长QT综合征(long-QT syndrome,LQTS):又称复极延迟综合征(delay repolarization syndrome)。其心电图特征性表现为QT间期延长,伴有T波和(或)U波形态上的异常,主要的临床事件为室性心律失常、晕厥甚至猝死。按有无继发因素可将该综合征分为先天遗传性和后天获得性两类,是心源性猝死(sudden cardiac death,SCD)的主要死因之一。SCD已是发达国家的一个主要疾病死亡原因,多数发生在老年人群,并在尸检时发现有明显的心脏结构性病变。但每年仍有成千上万、年龄在35周岁以下的青年人发生心源性猝死,其中至少有3％～53%的猝死,包括以往健康的儿童、青少年和年轻成人在尸检后并没有发现心脏有明显的形态学异常。　　已知长QT综合征是引起这部分病人死亡的主要原因之一。来源于美国的统计资料表明长QT综合征在人群中的发病率约为1/3000,且死亡率高,未经治疗的患者10年死亡率高达50%,严重威胁着人类健康。长QT综合征是一组心肌细胞膜离子通道功能异常、导致心肌细胞复极时间延长的心脏传导异常性疾病。典型的心电图特征为QT间期延长和尖端扭转性室性心动过速(torsades depointes,TDP)。长QT综合征按病因常可分为遗传性和获得性两种类型。获得性长QT综合征虽然也与遗传有关,但主要是由于电解质紊乱、某些药物(如抗心律失常药)和心肌局部缺血等原因所导致。临床上去除这些诱因可以起到治疗作用。而遗传性长QT综合征的发生机制比较复杂,并且检测和治疗措施有限,因此一直是心律失常领域研究的焦点和热点。　　目前分子遗传学研究已经发现了与该综合征相关的至少12个致病基因。这些基因定位于3,4,7,11,12,17,20和21号染色体上,分别编码心肌细胞膜上的钠通道、钾通道、钙通道和膜交换器相关蛋白。然而只有80%左右的长QT综合征患者的发病原因和机制可以用这些已知基因来解释,仍有约20%的长QT综合征病人其致病基因有待我们去发现。　　我国是人口大国,有着丰富的人类基因组和遗传资源,利用这一优势,发现新的长QT综合征致病基因,找到其突变规律和特点,并用于产前遗传基因筛查、产前诊断和遗传咨询,将有效地预防重症患儿的出生,指导用药,提高该类人群的总体生活质量。　　本研究立足于基因定位克隆的策略,对来自于云南丽江的一先天性长QT综合征家系进行了一系列的分子遗传学研究,旨在发现新的致病基因,研究其相关发病机制。　　第一部分：一先天性长QT综合征家系致病基因的排除性定位　　目的:对一先天性长QT综合征家系进行致病基因的定位研究,鉴定新的家族性长QT综合征的致病基因。　　方法:对该家族所有仍健在的家系成员进行病史采集、心电图及全身检查。采集静脉血,提取基因组DNA,选取已报道的先天性长QT综合征的相关致病基因位点侧翼的微卫星标记,PCR扩增后进行基因型分析,用连锁分析的方法进行排除,没有办法排除的位点,进行基因外显子测序检测有无突变。　　结果:这一先天性长QT综合征家系,追溯调查共有15例患者。第二代2例(其中一例病人已故,无法采集血样),第三代6例,第四代7例。长QT综合征在该家系中连代相传,患者中男女均有,且家族中没有近亲结婚现象,符合常染色体显性遗传特点。微卫星标记的连锁分析证实已报道的致病基因与该家系均不连锁,测序未发现已知致病基因的外显子区域突变。　　结论:通过对此先天性长QT综合征家系致病基因的遗传分析研究,我们发现该家系的致病基因不是已报道的12个已知基因中的任何一个,即可能存在新的致病基因。　　第二部分：全基因组扫描定位致病基因及其测序分析　　目的:通过微卫星遗传标记(STR)对这个LQTS家系成员进行全基因组扫描,进行长QT综合征新的致病基因的定位研究,同时对挑选的候选基因进行测序验证寻找突变。　　方法:对该先天性长QT综合征家系进行384个微卫星标记的全基因组扫描,连锁到新的致病基因位点。应用LINKAGE软件(version 5.2)进行微卫星标记与该家系致病位点的两点间连锁分析,计算Lod值。Lod值即两位点呈连锁的机率与不呈连锁的机率比的对数值。判断标准:Lod值≥3,两个位点肯定连锁;Lod值≤-2,两个位点不连锁;-2