当前,随着对支气管哮喘气道变应性炎症本质研究的深入,吸入型糖皮质激素作为支气管哮喘西医治疗中的一线药物,通过减轻气道炎症、缓解哮喘症状,在控制哮喘发作中发挥着至关重要的作用,但临床中仍有少部分患者对糖皮质激素敏感性较差,需要长期大量口服激素,对激素形成依赖,当减少激素用量或停药时则会出现病情反复迁延或恶化,导致哮喘再次发作或病情凶险,这种类型的支气管哮喘即为激素依赖型哮喘(SDA, steroid-dependent asthma),临床中较少有针对该病种的药物,治疗起来相对困难,成为许多临床大夫面临的难题之一。在SDA的西医治疗方面,国际上默认采用口服免疫抑制剂如氨甲喋呤或吸入激素等作为替代治疗,虽然这种方法对出现的气道炎症有一定的阻抑作用,但是并不能阻抑气道重塑的发生、发展过程,很难从根本上解除患者对激素的依赖性,不仅会使大量的有害健康和不良作用凸显出来,同时也很难被患者接受和认可。目前在该病的研究进展方面,中医药对该病整体调节的优势正逐渐显现,很多研究者进行了探索,取得了一定的研究成果,但很多相关文献仅对单方或者单法进行研究,这就会出现随机对照的严谨程度、临床研究的系统程度大大降低。通过在北京中医药大学第三附属医院呼吸科深入系统学习,总结导师对SDA的辨治经验。导师崔红生教授临床辨治SDA时立足于“和”思想,临证时遵循“以平为期”、“以和为度”总原则,认为SDA患者在激素撤减前主要表现为阴虚火旺,痰热内蕴；激素撤减中多表现为阴阳两虚,痰阻血瘀;激素撤除后多表现为肾阳亏虚,痰瘀内停。在整个激素撤减过程中,SDA患者存在着阴虚火旺(撤减前)→阴阳两虚(撤减中)→肾阳亏虚(撤减后)的病机演变规律；同时其痰亦伴随着由痰热内蕴(撤减前)→寒热错杂(撤减中)→渐趋寒化(撤减后)的转化特点,提出阴阳失衡是SDA发病的基本病机特点,痰瘀互阻乃阴阳失衡的病理产物,贯穿激素撤减过程的始终。导师根据以上理论建立了中药三步序贯撤减激素新方案,以求在激素依赖型哮喘的预防和治疗中寻求最佳的平衡状态,即撤前滋阴清热化痰；撤中调补阴阳,和血化痰；撤后温阳活血化痰。研究目的：临床研究通过门诊跟师学习,总结导师在治疗SDA方面的经验,为中医临床更完善、规范地辨治SDA提供指导意义；实验研究模拟临床SDA患者的激素撤减过程,建立哮喘大鼠气道重塑激素干预模型,对该模型大鼠在撤减激素不同时段的支气管肺组织进行研究,光镜下观察气道管周炎性细胞浸润情况和支气管粘膜增生情况、Masson三色染色观察肺纤维化情况以及电镜下观察气道上皮细胞、线粒体等超微结构的改变。方法：将150只SPF级SD雄性大鼠,按照随机数字表,分为正常对照组(实验时标记为z组)、气道重塑组(实验时标记为Q组)、地塞米松干预组(实验时标记为D组)、普米克令舒组(实验时标记为P组)及三步序贯组(实验时标记为S组)五个组,每组各分笼饲养30只大鼠。于实验第1天和第8天SD大鼠腹腔注射卵蛋白(OVA, 100mg)与氢氧化铝(100mg)混合液致敏,第15天开始以1%0VA进行雾化激发,每次30min,隔天1次,共9周。在每次激发前30min给予地塞米松0.5mg/kg腹腔注射,连用2周。从激素后第3周开始,按每周0.1mg/kg速度递减地塞米松用量,至第7周地塞米松全部撤除。结果与结论：临床方面,三步序贯法能够有效撤减SDA患者口服激素用量,减轻哮喘症状,改善患者的肺功能,提高哮喘患者的生活质量,减轻患者对激素的依赖性。其作用机制有可能是通过调节Th1/Th2亚群失衡,抑制IL-4、IL-5的产生,从而抑制气道炎症,恢复HPA轴功能,降低气道高反应性,改善肺的通气功能,从而减轻患者对激。素的依赖性,三步序贯法有望成为中医药替代激素治疗SDA的有效疗法。实验方面：1.大鼠宏观表征及行为学变化：①宏观表征及精神、情绪、行为等异常改变情况：地塞米松干预组在撤中和撤后毛发色泽逐渐减退、饮食不振、二便失禁、体重减轻等症状明显,出现精神、情绪、行为等异常改变情况,如烦躁拒捕,或服伏依从,或惊恐不安,或肢体抖动等症状明显,三步序贯组则明显改善,类似于普米克令舒组；②大鼠哮喘症状与体征：在撤中和撤后,地塞米松干预组呼吸气促,腹肌收缩加深,严重者呼吸减慢或节律不齐,时有呛咳、喷嚏,甚或闻及哮鸣音,三步序贯组呼吸道症状基本控制,而普米克令舒组呼吸道症状虽被控制,但却出现不同程度的四肢肤凉,口鼻、爪甲、尾尖轻度紫绀,喜欢挤在一起蜷卧,活动减少等症,这类症状在三步序贯组明显改善。2.支气管肺组织形态学变化：①光镜下肺组织HE染色：正常对照组(z组)无明显炎性细胞浸润；各组致敏哮喘大鼠肺组织HE染色可见不同程度支气管粘膜上皮杯状细胞增多、管壁平滑肌增生、管周淋巴细胞散在及灶片状浸润、肺泡间隔增宽、淋巴细胞为主的炎细胞浸润,三步序贯组炎症反应明显减轻,支气管粘膜上皮少见杯状细胞,上皮轻度增生,腔内未见明显分泌物,管壁平滑肌稍增生,管周有散在淋巴细胞浸润,肺泡壁有淋巴细胞为主的炎细胞浸润；②光镜下Masson三色染色：气道重塑组肺纤维化的胶原性间质结缔组织胶原大量沉积,地塞米松干预组激素撤减过程中亦出现胶原沉积增多,而三步序贯组及普米克令舒组较以上两组明显减少；③电镜下：气道重塑组气道纤毛明显脱落,排列不整齐,杯状细胞及线粒体增多,地塞米松干预组激素撤减中、后与气道重塑组情况接近,而三步序贯组及普米克令舒组可明显改善激素撤减过程中气道纤毛脱落情况。④支气管壁厚度：激素撤减前、中、后普米克令舒组与三步序贯组同气道重塑组相比,支气管壁厚度明显减低(各组均p<0.01),与地塞米松组相比,激素撤减前普米克令舒组和三步序贯组无差异(P>0.05),激素撤减中支气管壁厚度减低(P<0.05),激素撤减后支气管壁厚度明显减低(P<0.01)；支气管平滑肌厚度：激素撤减前各组无明显差异(P=0.476>0.05),激素撤减过程中,普米克令舒组与三步序贯组与气道重塑组相比,支气管平滑肌厚度减低(各组P<0.05),激素撤减后,普米克令舒组与三步序贯组与气道重塑组相比,支气管平滑肌厚度明显减低(各组P<0.01),与地塞米松干预组相比,激素撤减前普米克令舒组和三步序贯组无差异(P>0.05),激素撤减中支气管平滑肌厚度减低(P<0.05),激素撤减后支气管平滑肌厚度明显减低(P<0.01)；支气管平滑肌细胞核数：激素撤减前、中、后普米克令舒组与三步序贯组同气道重塑组相比,支气管平滑肌细胞核数明显减少(各组均P<0.01),与地塞米松干预组相比,激素撤减前普米克令舒组和三步序贯组平滑肌细胞核数减少(P<0.05),激素撤减中、后平滑肌细胞核数明显减低(P<0.01)。三步序贯法能够明显减轻哮喘模型大鼠支气管肺组织病理形态学方面的炎性改变,对SDA气道重塑起到阻抑作用。