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第一部分遗传因素在特发性肺纤维化发病机制中的作用背景与目的:遗传因素在特发性肺纤维化发病中起重要作用,MUC5B基因位点rs35705950的非风险等位基因与免疫异常及IPF的进展有关。然而,在中国IPF人群中,基因组外显子区域的罕见变异尚未被系统分析。本研究旨在提高对中国IPF人群遗传变异位点及其功能的理解,并评估rs35705950非风险等位基因是否与免疫通路相关基因罕见变异富集相关。方法:纳入110例IPF患者和60例健康对照者进行病例对照研究。通过Sanger测序对rs35705950进行基因分型,采用基于基因水平的关联分析确定在IPF人群中富集的变异基因,利用GO和KEGG对已确定的变异基因进行通路分析,同时探索rs35705950与免疫通路相关的变异基因的关联。结果:在IPF患者中发现了 226个富集有害变异位点的基因,其中有36个基因在GO和KEGG通路中显著富集,通路分析提示这些基因主要参与免疫应答和细胞粘附过程。免疫通路相关基因的变异情况与患者是否携带有MUC5B非风险等位基因无显著关联。结论:本研究基于全外显子测序初步确定了中国IPF人群的罕见突变和变异基因,这些变异基因主要与免疫应答和细胞粘附相关。这些结果在一定程度上解释了之前国际上报道的IPF患者免疫/炎症途径相关基因表达水平的改变。第二部分B7H3在特发性肺纤维化中的表达水平和潜在作用背景与目的:B7H3及其裂解产物sB7H3在IPF进展中的临床意义和作用尚不清楚。本研究旨在探讨IPF患者血浆sB7H3和外周循环B7H3+细胞水平,及其与肺功能或免疫细胞的相关性以及B7H3在IPF发病中的作用。方法:采用ELISA和流式细胞术分别检测IPF患者血浆中sB7H3和B7H3+细胞水平。分析sB7H3对健康小鼠或博莱霉素干预小鼠的作用。结果:IPF患者血浆中sB7H3和外周血循环B7H3+细胞水平较健康对照者升高,两者水平均与肺功能呈负相关,尤其是在尼达尼布治疗后这种相关关系更强。IPF患者外周血B7H3+细胞水平与sB7H3和Treg水平呈正相关。在小鼠体内,sB7H3注射后诱导肺内MDSCs的聚集和肺组织中Ccl2的表达,伴随着肺部整体炎症的增强。此外,sB7H3可促进小鼠骨髓中MDSCs的增殖,并伴有炎性细胞因子的表达升高。体外实验显示sB7H3对MDSCs的趋化作用依赖于TLT-2。结论:sB7H3水平与IPF患者肺功能恶化相关,其可能通过与受体TLT-2结合,增强肺部炎症反应,同时促进MDSCs在骨髓中的增殖并向肺内募集。第三部分性激素在特发性肺纤维化发病机制中的潜在作用背景与目的:IPF受累对象主要为老年男性。肺泡上皮细胞端粒缩短被认为与IPF发病密切相关,但研究发现只有少数患者存在导致端粒缩短的端粒酶相关基因突变。体外试验证明性激素对端粒酶活性有调节作用且性激素水平与白细胞端粒长度（LTL）相关。本研究旨在男性IPF中,探讨性激素与LTL的相关性,以及性激素是否通过与端粒酶相关基因变异的交互作用来影响LTL,最后探索雄激素代谢通路相关基因外显子多态性是否与血浆睾酮浓度相关。方法:对101名男性IPF患者和51名年龄匹配的健康对照进行病例对照研究。对研究对象清晨血浆性激素进行定量检测,采用全外显子组测序技术分析端粒酶相关基因罕见突变及雄激素代谢相关基因外显子单核苷酸多态性（SNPs）,应用PCR方法检测LTL并以T/S 比率表示。结果:IPF患者组LTL、睾酮、双氢睾酮水平显著降低。校正年龄和端粒酶相关基因突变状态后,只有睾酮水平与LTL呈正相关（P=0.001）。同时,端粒酶相关基因罕见变异与睾酮水平之间没有显著的交互作用（P=0.661）。雄激素代谢通路相关基因外显子SNP与睾酮浓度无显著关联。结论:血浆睾酮水平与LTL呈正相关,且不受年龄或端粒酶相关基因罕见变异的影响。雄激素代谢通路相关基因外显子区域的遗传变异与雄激素水平无关联。尚需进一步的研究来检验性激素干预是否可以延缓男性IPF患者的端粒缩短。第四部分真实世界研究:探索吡非尼酮在临床实际应用中的有效性和耐受性背景与目的:吡非尼酮对于除IPF外的其他类型肺纤维化患者的安全性尚不清楚。此外,目前尚无研究系统分析IPF患者中与吡非尼酮疗效相关的因素。本研究旨在评估吡非尼酮在IPF患者中的疗效及其在其他类型肺纤维化患者中的耐受性。方法:本研究纳入使用吡非尼酮的肺纤维化患者进行回顾性研究。采用高分辨CT对110例接受吡非尼酮治疗≥3个月的IPF患者进行吡非尼酮的疗效评估,并分析疗效相关因素和无进展生存相关因素;此外,还收集所有服药者的药物不良反应和药物剂量调整信息。结果:共纳入176例患者:117例为IPF,19例为结缔组织病相关间质性肺病,40例为无法分类的ILD。对110例IPF患者疗效分析发现:89例被评估为病情稳定,21例为疾病进展（其中有10例死于急性加重,11例为病情进展）。吡非尼酮在IPF患者中的疗效与患者的基线BMI显著相关。BMI>25kg/m2或一氧化碳扩散量（DLCO）>30%的IPF患者累积无进展生存率更高。吡非尼酮最常见的不良反应为皮肤和胃肠相关的症状,三组不同疾病的患者因不良事件而停药的比例相似。结论:其他类型的肺纤维化患者对吡非尼酮的耐受性良好,不良反应事件与其在IPF患者中相似。经吡非尼酮治疗后,近80%的IPF患者病情稳定,生存分析表明吡非尼酮对于BMI较高或病情为轻中度的IPF患者有更多获益。