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背景:腹主动脉瘤的发生和发展与心理及生理因素相关。托吡酯是GABA A受体激动剂,其主要作用于神经系统疾病,同时具有一定的免疫调节作用,因而它可能对腹主动脉瘤具有一定的保护作用。目的:探究托吡酯在腹主动脉瘤中的作用及其机制方法:使用HE、EVG、ELISA(GABA浓度)免疫组化及荧光方法(F4/80、MCP1、Arg1)分析人正常主动脉壁及腹主动脉瘤病变组织,比较腹主动脉瘤与正常主动脉壁弹力纤维降解、巨噬细胞浸润及M1/M2比例、M1相关促炎因子表达等以及正常人及腹主动脉瘤患者血清中GABA浓度改变。使用Apo E-/-小鼠通过血管紧张素II皮下持续灌注建立实验性腹主动脉瘤模型。将全部64只小鼠随机分成4组,Sham组(微泵灌注PBS,n=16),Control组(微泵灌注血管紧张素II,n=16),High-dose组(高剂量托吡酯腹腔注射即6mg/天*鼠,n=16),Low-dose组(低剂量托吡酯腹腔注射即3mg/天*鼠,n=16),所有干预均从术后0天即开始进行,持续进行28天,记录各组小鼠生存率,超声检测各组小鼠腹主动脉直径,并进行标本收集,流式细胞学分析脾脏及外周血巨噬细胞M1/2亚型比例、免疫组化、免疫荧光(F4/80、i NOS、Arg1)、Western blot、ELISA(IL6、IL1β、TNFα)等检测。使用骨髓来源巨噬细胞进行体外细胞培养试验给予LPS或IL4刺激,收集各组细胞进行流式细胞学分析(F4/80+CD86+、F4/80+CD206+)、RT-PCR(i NOS、Arg1、Ym1、CD206)、Western blot等检测,分析各组巨噬细胞M1/2比例及相关炎症因子表达。结果:我们发现与正常主动脉组织相比,腹主动脉瘤病变组织巨噬细胞浸润增多,且主要以M1为主,M2比例很低。而血清ELISA结果显示,与正常人相比,腹主动脉瘤患者循环血清中GABA浓度明显下降。在实验性小鼠腹主动脉瘤模型中,与对照组75%腹主动脉瘤成瘤率相比,低剂量组和高剂量组成瘤率均有所下降,分别为50%、37.5%;生存结果显示,高剂量托吡酯治疗使小鼠存活率从62.5%提高至81.25%。而ELISA结果表明对照组小鼠GABA浓度较假手术组小鼠降低。并且托吡酯可以改变巨噬细胞M1/2比例,使得M1比例降低、M2比例增加,同时M1型巨噬细胞相关促炎因子IL6、IL1β、TNFα等表达减少。骨髓来源巨噬细胞培养实验表明托吡酯可以降低LPS刺激的M1(F4/80+CD86+)比例,减少IL6、IL1β、TNFα、MMP9等表达,同时可以协同增强IL4诱导的M2(Ym1、CD206、Arg1)比例。结论:托吡酯是一种神经系统疾病药物,通过神经免疫介导的巨噬细胞极化方式能够减弱腹主动脉瘤的进展。神经-免疫对话为心血管疾病的治疗打开了一扇新的窗户