【摘 要】
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目的:通过建立大鼠心肌缺血再灌注(I/R)和心肌细胞缺氧/复氧(H/R)模型,观察三七总皂苷(PNS)是否能通过PINK1/Parkin通路调控线粒体自噬进而影响线粒体动力学,两者协同作用维护线粒体稳态,减轻心肌缺血再灌注损伤。方法:40只SD雄性大鼠随机分为3组,假手术组(Sham)(n=11)、心肌缺血再灌注组(I/R)(n=17)、心肌缺血再灌注+三七总皂苷组(I/R+PNS)(n=12)。
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目的:通过建立大鼠心肌缺血再灌注（I/R）和心肌细胞缺氧/复氧（H/R）模型,观察三七总皂苷（PNS）是否能通过PINK1/Parkin通路调控线粒体自噬进而影响线粒体动力学,两者协同作用维护线粒体稳态,减轻心肌缺血再灌注损伤。方法:40只SD雄性大鼠随机分为3组,假手术组（Sham）（n=11）、心肌缺血再灌注组（I/R）（n=17）、心肌缺血再灌注+三七总皂苷组（I/R+PNS）（n=12）。通过结扎冠脉左前降支缺血40min,再灌注120min建立大鼠心肌I/R模型,再灌结束时测量血流动力学指标,光镜下观察心肌病理变化,电镜下观察心肌组织超微结构变化,检测大鼠心梗面积、血清LDH、CK含量和心肌组织线粒体PINK1、Parkin、LC3蛋白水平。H9c2细胞经不同浓度的PNS预处理后,使用缺氧小室缺氧6h、复氧2h建立H/R模型,CCK8检测细胞活性,LDH检测细胞受损程度。将PNS最佳用药剂量确定为100μg/ml后,按以下分组进行实验:正常对照组（Control）、缺氧/复氧组（H/R）、缺氧/复氧+三七总皂苷组（H/R+PNS）、缺氧/复氧+三七总皂苷组+羰基氰-3-氯苯腙组（H/R+PNS+CCCP）、缺氧/复氧+Mito-TEMPO组（H/R+Mito-TEMPO）、缺氧/复氧+Mito-TEMPO+PNS组（H/R+Mito-TEMPO+PNS）。激光共聚焦下观察心肌细胞线粒体自噬情况和线粒体ROS水平,Western Blot检测心肌细胞线粒体自噬相关蛋白（PINK1、Parkin、LC3）、线粒体呼吸链蛋白（Total OXPHOS Rodent）及线粒体动力学蛋白（Mfn1、Mfn2、Opa1、Drp1、Fis1）的蛋白表达。结果:1.PNS可以提高再灌注心脏m LVSP、DP、+dp/dtmax水平（p<0.05～0.01）,降低m LVDP、-dp/dtmax水平（p<0.05）,改善心功能。2.PNS可以减轻MIRI心肌和线粒体形态结构的病理改变。3.PNS可以减少MIRI心肌心梗面积（p<0.001）,降低大鼠血清中LDH、CK活力（p<0.01）。4.PNS可以减少再灌注心肌线粒体PINK1、Parkin、LC3的表达（p<0.05～0.001）。5.PNS可提高H/R后H9c2细胞活性（p<0.001）,减少LDH泄漏（p<0.001）。6.PNS可降低H/R后心肌细胞线粒体自噬水平,减少自噬溶酶体的产生,并下调H/R心肌细胞线粒体PINK1、Parkin、LC3表达（p<0.05～0.001）,作用类似于Mito-TEMPO,且CCCP可阻断PNS对PINK1/Parkin途径线粒体自噬的抑制作用（p<0.05～0.01）。7.PNS可降低H/R后心肌细胞线粒体ROS水平。8.PNS可增加H/R心肌细胞线粒体呼吸链蛋白CⅡ、CⅢ表达（p<0.05）,抑制ROS产生,作用类似于Mito-TEMPO,且PNS的这一作用可被CCCP阻断（p<0.05～0.01）。9.PNS可上调H/R心肌细胞线粒体Mfn1、Mfn2、Opa1表达（p<0.01～0.001）,减少Drp1、Fis1表达（p<0.05～0.001）,且CCCP可阻断PNS对Mfn1、Mfn2、Opa1、Drp1的调控作用（p<0.01～0.001）。结论:PNS可抑制缺血再灌注心肌PINK1/Parkin途径线粒体自噬,并影响线粒体分裂/融合动力学,维持线粒体的形态结构与功能稳定,最终在MIRI中发挥心肌保护作用。
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