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细菌感染正成为并长期成为人类健康的主要威胁之一。虽然,抗生素为成功治疗细菌感染疾病提供了良好的策略。但是,耐药性微生物感染的增加和新抗生素类别和数量的减少使得生物工程制剂难以用于传统疗法。随着纳米生物医学的深入研究,纳米药物可以规避细菌耐药性相关机制,是对抗耐药性细菌感染的理想手段之一,为开发抗菌药物提供了全新的策略。本论文根据不同类型的革兰氏阳（阴）性细菌,设计了多种智能型纳米递送系统用于递送药物或抗原实现多方面治疗细菌感染,为解决细菌耐药提供新的思路。主要研究内容如下:1.p H响应型金属有机框架递送抗生素联合治疗耐药性金黄色葡萄球菌感染本章研究了一种基于光响应型的沸石咪唑酯骨架（ZIF-8）递送抗生素协同治疗细菌感染的新方法。该方法将光响应的2-硝基苯甲醛（o-NBA）和利福平（RFP）包裹在ZIF-8中形成纳米抗菌剂（RFP＆o-NBA@ZIF-8）。ZIF-8载体的特殊结构可以避免药物泄露和药物的可控缓释。内容物o-NBA在紫外光（λ=365 nm）光照射下可以产生H+,诱导ZIF-8降解释放出RFP和Zn2+,实现抗生素和金属离子协同抗菌,增强细菌对抗生素的敏感性。抗菌实验表明10μg/m L RFP＆o-NBA@ZIF-8在光照条件下对耐药性金黄色葡萄球菌（MRSA）协同抗菌效果达到98.9%。动物实验表明纳米抗菌剂在光照下能够抑制细菌繁殖并加速伤口愈合,且表现出良好的生物相容性。本研究为金属有机框架智能载药体系在控制细菌感染方面提供新思路。2.外毒素触发的纳米脂质体递送抗生素并呈递毒素疫苗协同治疗耐药性金黄色葡萄球菌感染本章研究了一种受内源性刺激具有靶向和控制释放药物的纳米脂质体。这种策略是将Ca O2和RFP共包封到相变材料（PCM）中,并在外层包裹磷脂涂层形成纳米脂质体（RFP-Ca O2@PCM@Lec）。PCM熔点为35.2-38.3℃,在生理温度下会由固态转变为液态,为药物释放提供了前提条件。纳米脂质体在体内诱捕病原菌外毒素,造成自身磷脂双分子层被毒素造孔。水分子顺从孔道进入纳米脂质体内部与Ca O2反应产生H2O2,并分解为O2驱动药物释放用于治疗细菌感染。抗菌实验表明RFP-Ca O2@PCM@Lec对MRSA的抗菌效果达到了98.2%。同时,纳米脂质体诱捕毒素之后形成了纳米疫苗,能够刺激机体引发特异性免疫反应。实验表明纳米毒素疫苗可以刺激生发中心B细胞成熟,并产生特异性抗体。抗体具有良好的外毒素中和能力,降低体内毒性。该研究为纳米脂质体多方面治疗细菌感染提供了新策略,为免疫治疗细菌感染提供了理论基础。3.光热响应的金属有机框架递送一氧化氮靶向治疗耐药性铜绿假单胞杆菌感染本章研究了一种由近红外光（NIR）触发释放一氧化氮（NO）的MOF基纳米载体用于靶向治疗P.aeruginosa感染。由于马来酰亚胺（Mal）可以识别细菌T4P菌毛,SNP@MOF@Au-Mal在NIR照射下释放出NO,并且无机光敏剂金纳米颗粒可以产生ROS,实现二者协同抗菌。原位产生高浓度气体可以促进更多的NO及其衍生物（N2O3,ONOO-）向细菌内部转移,从而显著提高抗菌效果。抗菌实验表明SNP@MOF@Au-Mal在NIR光照下可以在感染部位精准释放NO,其抗菌效率为97.7%。同时,NO可以进一步调节巨噬细胞极化、诱导血管生长、促进生长因子分泌和细胞迁移等加速伤口愈合。该研究表明精准气体治疗在治疗耐药细菌感染方面具有巨大的应用潜力。4.外膜囊泡包被的纳米疫苗递送抗原增强耐药性铜绿假单胞杆菌肺炎的抗菌免疫治疗细菌外膜囊泡（OMV）由于具有不可复制的双层结构并含有大量毒力蛋白,可以作为细菌免疫疗法的理想抗原。本章以P.aeruginosa-OMV为抗原,脂多糖（LPS）为佐剂,成功构建了LPS@DMON@OMV纳米疫苗,并用于增强细菌性肺炎的免疫治疗。活体研究表明纳米载体可以高效的将抗原呈递给树突状细胞（DCs）,并诱导DCs的快速激活和成熟。纳米疫苗免疫反应产生的特异性抗体滴度比游离抗原免疫的抗体效价高出180倍,还能诱导更多的毒性CD8+T细胞,从而通过体液免疫和细胞免疫清除体内细菌。纳米疫苗还可以刺激小鼠形成免疫记忆保留长达三个月,预防细菌再感染的风险。OMV包被的纳米疫苗为设计有效的抗菌疫苗提供了新策略。综上所述,本论文设计多种智能型纳米递送系统递送药物或抗原实现多方面治疗耐药性细菌感染,为纳米药物抗菌提供理论基础,为治疗细菌感染提供新方法。