代谢稳态主要是通过能量储存和输出的平衡得以实现。相反,代谢稳态遭到破坏会造成机体正常代谢活动的偏倚,其中能量消耗的障碍正是肥胖和2型糖尿病患者的标志性事件。SIRT1作为NAD+依赖的组蛋白去乙酰化酶,通过调节核转录因子的乙酰化水平参与能量代谢,是2型糖尿病发生过程中的一个重要的生物大分子。之前我们已经证明在骨骼肌细胞中促炎细胞因子干扰素γ（IFN-γ）通过HIC1-CⅡTA依赖的方式抑制SIRT1的转录进而破坏能量消耗。在本课题中我们进一步研究了这一过程的表观遗传调控机制。我们发现,在骨骼肌细胞中IFN-γ对SIRT1转录抑制与SIRT1启动子上组蛋白乙酰化的丢失以及组蛋白去乙酰化酶HDAC4的招募密切相关。IFN-γ通过上调HDAC4表达和促进HDAC4核内聚集来激活HDAC4活性。同时,HIC1和CⅡTA招募HDAC4至SIRT1启动子,共同抑制SIRT1转录。在IFN-γ存在的情况下,通过siRNA干扰HDAC4或者使用HDAC4的抑制剂能够恢复SIRT1的表达,并使SIRT1启动子上组蛋白乙酰化水平正常化。过表达HDAC4通过依赖SIRT1的形式抑制能量消耗相关基因的转录。相反,敲除或者抑制HDAC4的表达能够通过恢复SIRT1的表达,抵消IFN-γ对细胞代谢的影响。因此,我们的研究揭示了 HDAC4在调节细胞能量代谢中的作用,并为设计新的抗糖尿病药物提供了理论基础。依赖于Ⅱ型主要组织相容性复合物（MHC Ⅱ）的抗原递呈作为哺乳动物适应性免疫反应和宿主防御的关键步骤。在抗原递呈细胞（如巨噬细胞）中,MHC Ⅱ转录能够被IFN-γ激活,而这一过程由Ⅱ型反式激活因子（CⅡTA）介导,但其中的表观遗传机制并不完全清楚。在本课题中,我们研究了蛋白精氨酸甲基转移酶5（PRMT5）对MHC Ⅱ基因转录激活的调控作用。我们发现,巨噬细胞在给予IFN-γ刺激后,MHC Ⅱ启动子上出现CⅡTA的集聚并伴有组蛋白H3R2二甲基化（H3R2Me2）的富集。IFN-γ促进巨噬细胞中PRMT5的表达、核定位以及与MHC Ⅱ启动子结合。过表达PRMT5以酶活性依赖的方式增强了IFN-γ诱导的MHC Ⅱ转录激活。相反,使用siRNA干扰PRMT5或者非特异性PRMT抑制剂甲硫腺苷（MTA）能够抑制IFN-γ对MHCⅡ转录激活。CUT招募PRMT5至MHC Ⅱ启动子,同时作为PRMT5和WDR5/ASH2发生对话的桥梁促进MHC Ⅱ的转录。我们还发现,衰老的巨噬细胞中PRMT5的表达下降,进一步导致了由IFN-γ诱导的MHC Ⅱ低效率的转录激活。总之,我们的研究结果提示PRMT5可以作为巨噬细胞中CⅡTA依赖的MHC Ⅱ转录激活中的关键调控因子。