目的探索微小核糖核酸195（mi R-195）在高脂诱导的2型糖尿病（T2DM）胰岛β细胞去分化中的作用及可能的分子机制。并通过临床病例的收集及分析,初步验证mi R-195/线粒体融合蛋白2（Mfn2）信号通路轴对早期诊断及治疗T2DM的可能性,从而为T2DM的防治提供新的作用靶点。方法1.构建T2DM肥胖小鼠模型:C57BL/6J小鼠喂以高脂饲料（HFD）,每周同一时间监测小鼠的体重以及空腹血糖;对小鼠进行葡萄糖耐量试验（GTT）以了解小鼠胰岛β细胞功能;酶联免疫吸附测定法（ELISA）和免疫组化染色法比较两组小鼠体内胰岛素的表达水平;免疫印迹（WB）分析小鼠胰腺组织中去分化标志物（Pdx1、Maf A、Ngn3、Oct4）的水平;实时定量PCR法（RT-q PCR）分析mi R-195在小鼠胰腺组织中的表达;2.构建β细胞损伤模型:Min6细胞经0.3m M棕榈酸（PA）刺激后,WB和免疫荧光法分析细胞的去分化标志物的表达水平;GSIS试验了解细胞分泌胰岛素的能力;RT-q PCR分析mi R-195在细胞内的表达水平;3.为了在体外更易操控mi R-195的水平,我们向Min6细胞转染其模拟物/抑制剂,RT-q PCR分析mi R-195在各组细胞内的表达以验证转染效率;WB及免疫荧光法分析细胞去分化指标的表达变化;GSIS了解细胞分泌胰岛素能力的变化;4.WB分别检测高脂诱导的β细胞去分化体内外模型中Pi3k/Akt通路以及Mfn2的表达变化;转染后Min6细胞内所产生的活性氧（ROS）含量用活性氧检测试剂盒来测定;5.收录2020年3月至同年9月住院治疗的T2DM初诊患者40例,以健康体检者40例作为对照组;采集两组人群的一般资料及临床生化指标;ELISA检测受试者血清Mfn2水平;RT-q PCR检测血清mi R-195的相对表达;Pearson相关分析法探索血清mi R-195、Mfn2与糖脂代谢指标间的相关性。结果1.与ND组相比,HFD小鼠体内糖脂代谢紊乱,空腹糖耐量调节受损;空腹胰岛素水平在HFD喂养8周的小鼠体内有所升高,但至12周时却下降;HFD组小鼠体内发生了胰岛β细胞去分化,且mi R-195水平高于ND组;2.PA刺激的Min6细胞也发生了胰岛β细胞去分化,在24小时时最明显;在面对高糖刺激时其胰岛素分泌能力明显受到抑制;随着PA刺激时间的延长,mi R-195的表达逐渐升高,24小时时最显著;3.转染mi R-195模拟物可以明显增加细胞内mi R-195的表达,同时促进胰岛β细胞去分化,还可以抑制高糖刺激下胰岛素分泌能力;而转染mi R-195抑制剂可以明显减少mi R-195的表达,同时逆转上述变化;4.脂毒性可以抑制小鼠胰腺组织和Min6细胞内的Pi3k/Akt信号通路和Mfn2表达,且依赖于时间变化;在mi R-195高表达的Min6细胞中Pi3k/Akt通路和Mfn2表达下降,而mi R-195低表达可以逆转PA诱导的上述分子的下降;另外PA可以诱导Min6细胞内ROS过量产生,上调mi R-195可进一步促进ROS的产生,而mi R-195低表达可以改善ROS的产生;5.T2DM初诊患者和对照组的一般资料均无明显差异;T2DM患者体内糖脂代谢紊乱;另外,与对照组相比,T2DM初诊患者血清Mfn2下降,且与糖化血红蛋白、空腹血糖和血脂（TC、TG以及LDL-C）呈负相关（P＜0.05）,而与空腹胰岛素、C肽及HDL-C呈正相关（P＜0.05）;与对照组相比,T2DM初诊患者血清中mi R-195升高,而且它与上述代谢指标之间的相关性恰与血清Mfn2相反。结论1.在糖尿病小鼠和Min6细胞中饱和脂肪酸可诱导胰岛β细胞去分化;2.在脂毒性诱导的胰岛β细胞去分化过程中mi R-195的表达升高;3.Min6细胞中,过表达mi R-195可促进高脂诱导的β细胞去分化,而抑制mi R-195可改善去分化,促进胰岛素的分泌;4.Mi R-195可能是通过靶向Mfn2并抑制Pi3k/Akt信号通路来促进β细胞去分化,引起线粒体功能障碍;5.T2DM初诊患者血清Mfn2及mi R-195水平的改变与糖脂代谢指标相关,提示mi R-195/Mfn2信号通路轴可能参与2型糖尿病胰岛β细胞去分化。