比例计量型锌离子荧光探针的构筑

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作为人体内含量仅次于铁的过渡金属元素,锌元素承载着很多重要的生理功能。近年来的研究还发现Zn2+代谢紊乱与很多神经退行性疾病的产生及恶化密切相关。因此利用无损伤、高灵敏的荧光探针技术深入研究生命体内Zn2+的动态变化过程和时空分布,对深入理解Zn2+的各种功能具有重要意义。  近年来Zn2+荧光探针的研究发展备受关注,但目前所报道的大多数Zn2+探针都是荧光增强型Zn2+探针,该类探针对Zn2+的响应易受体内环境因素的干扰,不能够对生命体内Zn2+进行定量检测。比例计量型(Ratiometric) Zn2+荧光探针与Zn2+作用后,其荧光光谱会发生明显位移。其双激发或双发射下荧光强度比值的内校正作用可克服环境影响。通过测定Zn2+诱导的双激发或双发射下荧光比值的变化可实现细胞内自由Zn2+浓度的定量检测。相对于数量以及种类繁多的增强型Zn2+荧光探针,由于缺少合适的荧光团和的理论指导,目前所报道的比例计量型Zn2+荧光探针还相对较少,并且在实际应用方面还存在很多不足而且不能满足不同研究的需要。因此,通过寻求可用来构筑比例计量型探针的荧光团以及发展更为成熟的比例计量型探针设计理论,设计合成长波长激发、水溶性好、对Zn2+具有良好选择性及生物兼容性的比例计量型Zn2+荧光探针对满足不同研究需要和促进Zn2+生物无机化学的发展具有十分重要的意义。  本研究在总结了目前比例计量型Zn2+荧光探针的设计方法及其在实际应用方面的优点和不足后,我们首先利用2-吡啶基苯并咪唑(2-PBI)作为荧光团,构筑了两个新颖的Zn2+荧光探针PBITA和DBITA。其中PBITA是一个与Zn2+结合后荧光增强约13倍,并且发射波长红移38nm的增强型Zn2+探针。DBITA是一个与Zn2+结合后发射光谱红移75 nm比例计量型Zn2+探针。通过对两个探针的Zn2+荧光响应行为可知,Zn2+结合可发生Zn2+诱导的芳环翻转/共面,降低激发态总能级,从而使发射峰发生明显的红移。通过在PBI的5-位引入强的推电子基团N,N-二甲基后,有利于增强探针本身的ICT效应,提高探针本身的荧光强度,并使激发和发射波长向长波方向移动,从而有利于基于PBI为荧光团的比例计量型探针的构筑。在HeLa细胞内的比例计量造影实验表明,DBITA能够应用于细胞内Zn2+的定量检测。以上这些研究结果表明,通过Zn2+诱导荧光团芳环翻转/共面是构筑比例计量型Zn2+荧光探针的有效策略。  另一方面,通过调节ICT荧光团苯并噁二唑(BD)的给电子端(D)和吸电子端(A)构筑了一系列可见光激发的Zn2+荧光探针。其中SBD-BPEA是增强型探针,SBD-TPEA是比例计量型探针。通过对四个DA-BD衍生物的光谱性质进行比较可知,适当减弱ICT荧光团吸电子端的吸电子能力以及在给电子端增加Zn2+的协同配位点可以减少在激发态下给电子基团与Zn2+配位的光解离作用,增加配合物的稳定性,从而表现为大的Zn2+配位诱导的发射波长的移动。其中SBD-TPEA通过结合磺酰胺基团作为吸电子基以及增加Zn2+的协同配位点成功体现了比例计量型的Zn2+响应。在HepG2和HeLa细胞内的比例计量造影实验表明,SBD-TPEA能够应用于细胞内Zn2+的定量检测。共染实验表明该探针倾向于富集在高尔基体。以上这些研究结果表明,通过对D/A进行调控从而稳定激发态下Zn2+与D的配位是构筑在供电子端修饰离子螯和团的基于ICT荧光团的比例计量型Zn2+荧光探针的有效策略。这一策略有望成为ICT荧光团构筑比例计量型探针的常规策略。  在基于ICT荧光团构筑的比例计量型探针SBD-TPEA的基础上构筑了一个新颖的具有线粒体靶向功能的比例计量型Zn2+荧光探针Mito-ST。通过对SBD-TPEA修饰具有线粒体靶向功能的三苯基季膦盐,可实现探针对线粒体的靶向功能。Mito-ST对Zn2+的比例计量响应具有选择性,不受其他金属离子及pH的干扰。在HeLa细胞内的造影实验表明,Mito-ST能够成功靶向细胞内的线粒体并实际应用于线粒体内Zn2+的定性和定量检测。
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