Dock2协同LEF-1调节CD21的表达和B细胞的分化

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目的:
  Dock2是一种鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF),主要表达于外周血、脾脏和胸腺中的免疫细胞。Dock2通过激活Rho GTPase中的Rac,调节肌动蛋白的聚合和板状伪足的形成,在淋巴细胞和中性粒细胞的迁移以及浆细胞样树突状细胞的趋化运动性中起着关键性作用,此外还调控自然杀伤细胞脱颗粒和细胞毒性。研究表明,Dock2缺失后影响T/B淋巴细胞的迁移,引起淋巴细胞减少症。在T细胞中,Dock2的作用已被广泛研究,它不仅调控着T细胞的迁移,还影响着T细胞活化、增殖、TCR信号传导、亚群的分化和功能以及线粒体代谢等。在B细胞中的作用鲜有研究。最初的研究发现,在Dock2缺陷的小鼠中,淋巴滤泡萎缩以及边缘区B细胞显著减少。但是,造成边缘区B细胞显著减少的具体机制并未阐明。此外,Dock2对骨髓B细胞的发育和外周分化的影响也未系统研究。最后,Dock2对BCR信号、B细胞早期激活以及B细胞的功能的影响还是未知。
  方法:
  在本实验中,借助Dock2KO小鼠,通过流式细胞术和骨髓嵌合模型系统地研究了Dock2对B细胞发育和分化的影响以及这些影响是否是B细胞固有的。通过Western blot和磷酸化流式检测Dock2对BCR信号的影响。通过激光共聚焦和全反射荧光显微镜研究Dock2对B细胞早期激活的影响。通过建立日本血吸虫感染模型来研究Dock2在抗血吸虫感染体液免疫中的作用。最后,研究了Dock2缺陷病人外周血中B细胞的特点,揭示了Dock2缺失后造成边缘区B细胞显著减少的机制。
  结果:
  1.Dock2对骨髓B细胞的发育是非必需的,但对外周B细胞的分化至关重要。
  2.Dock2缺失会下调CD19和CD21的表达,进而导致MZ B细胞的减少。
  3.Dock2参与BCR的激活并促进BCR信号。
  4.Dock2缺失导致BCR近端和远端信号的降低。
  5.Dock2缺失促进BCR信号抑制分子SHIP的激活。
  6.Dock2缺失后通过降解WASP引起F-actin聚集降低。
  7.Dock2缺失后BCR成簇、正向信号小体以及F-actin减少。
  8.Dock2缺失上调LEF-1,而后者负调控Cd21的mRNA转录水平。
  9.Dock2缺陷病人外周血中B细胞的特点。
  10.Dock2在由血吸虫感染引起的体液免疫中发挥重要作用。
  结论:
  总的来讲,本实验提供了一种新的分子机制,即Dock2通过抑制LEF-1的表达来促进CD21的表达,进而促进CD19介导的BCR信号传导和MZ B细胞的分化。此外,Dock2还参与B细胞早期激活,促进BCR信号,对B细胞功能至关重要。
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