新生隐球菌是一种在全球范围分布的致病真菌病原体。大部分病例报道感染菌株主要以新生隐球菌新生变种为主,新生隐球菌格特变种(又叫格特隐球菌)次之,但近年来格特隐球菌致病报道有逐渐增多的趋势。作为一种重要的病原真菌,新生隐球菌多感染免疫功能低下的患者。在我国,隐球菌病还是以非AIDS人群为主,但伴发于AIDS的病例报道也在逐年增多。目前研究比较多的新生隐球菌的致病因子包括37℃生长、黑素、荚膜、胞外蛋白酶等,然而我们对新生隐球菌的具体致病机制的了解仍然有限。新生隐球菌要侵入宿主并在宿主中生存和繁殖必须要适应宿主环境的高渗压力。在所有致病真菌中,MAPK通路的致病机制已经在白念珠菌中得到最详细的描述,可能是由于其介导白念珠菌感染中关键的形态学变化：酵母相向菌丝相的转换。近来,越来越多的证据表明,新生隐球菌的MAPK通路与酿酒酵母菌和白念珠菌的MAPK通路相似,但同时具备自身的特点。因此我们推测MAPK通路中的hogl蛋白也可能在新生隐球菌的感染致病中扮演了重要角色。目前几乎所用HOG-MAPK通路的研究都集中于新生隐球菌血清A型菌株,而本实验我们将主要通过对hoglp的敲除与回复,探索其在格特隐球菌中毒力调控中的作用,并尝试找出该基因在新生隐球菌血清A型和B型菌株毒力调控中的差异。实验中,我们分别敲除新生隐球菌比利时标准株(BLS71,血清A型)和临床分离株(CZ2012,血清B型)的hoglp基因构建缺陷株,再将hoglp基因重新整合到缺陷株中获得重建株。然后比较原始株、缺陷株和重建株三种不同菌株对体外毒力因子如压力应激敏感性、荚膜和黑素生成、尿素酶活性及抗真菌药物敏感性的差异；选用健康C57BL/6雌性小鼠,在正常免疫情况下和腹腔注射环磷酰胺进行免疫抑制情况下,通过尾静脉注射菌悬液的方法分别建立新生隐球菌系统感染模型。分别在感染后24h和72h后,取出组织,匀浆,分离菌株进行培养,观察各组小鼠主要脏器在感染早期的感染情况,记录小鼠生存时间,进行生存分析,从而比较免疫状态和菌株hoglp基因对感染小鼠生存时间的影响。结果发现hoglp缺陷株荚膜和黑素生成减少,对两性霉素B和唑类药物敏感性明显增高,早期小鼠主要脏器均有隐球菌感染,hoglp缺陷株感染小鼠和免疫正常小鼠生存时间明显延长,说明敲除hoglp基因后的缺陷株的毒力减弱,小鼠被免疫抑制后更容易受新生隐球菌感染,但对压力应激敏感性未发现显著差异。因此,我们推断hoglp对新生隐球菌的毒力的影响至关重要,HOG-MAPK通路可以作为抗真菌药的潜在作用靶点。