ESC治疗PSD的Meta分析及抑制小胶质细胞激活的作用机制

来源 :延边大学 | 被引量 : 0次 | 上传用户:houlitao2009
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目的:利用Meta分析,评价艾司西酞普兰(ESC)治疗脑卒中后抑郁(PSD)的有效性、安全性及对炎症因子和神经因子的影响,并通过体外实验进一步探讨ESC干预小胶质细胞激活诱导神经元凋亡的作用机制。方法:1.系统评价:采用计算机检索The Cochrane library、EMBASE、PubMed、Science Direct、Web of Science、中国生物医学文献数据库、中国知网数据库、维普数据库、万方数据库,搜集ESC治疗PSD的临床随机对照试验(RCTs),并采用RevMan5.3软件对总有效率、炎症因子水平、神经因子水平和不良反应等指标进行Meta分析。2.机制研究:采用蛋白免疫印迹法检测ESC对rhTNF-α诱导的HMC3细胞TNFR1/NF-κB信号通路相关蛋白[肿瘤坏死因子受体相关因子2(TRAF2),受体作用相互蛋白激酶(RIP),磷酸化的核因子-κB抑制剂α(p-IκB-α),IκB-α,磷酸化的核因子-κB(p-NF-κB)p65和NF-κB p65]及下游炎症介质[高迁移率族蛋白B1(HMGB1),干扰素(IFN)-γ,诱导型一氧化氮合酶(iNOS)]蛋白表达的影响;同时用免疫荧光法观察ESC对rhTNF-α诱导的HMC3细胞NF-κB p65、HMGB1易位的影响;采用免疫荧光法观察ESC对重组人肿瘤坏死因子-α(rhTNF-α)诱导的HMC3细胞中离子钙接头蛋白1(Iba-1)蛋白表达的影响。此外,建立HMC3细胞与SH-SY5Y细胞Transwell共培养体系,采用免疫荧光法观察ESC对rhTNF-α诱导HMC3细胞活化引起SH-SY5Y细胞中凋亡蛋白Annexin V高表达的影响。结果:1.系统评价:共纳入14篇RCTs,涉及1295例PSD患者。Meta分析结果:在有效性方面,ESC组的总有效率显著高于对照组,差异有统计学意义[RR=1.15,95%CI(1.10,1.20),P<0.05];在炎症因子水平方面,ESC组肿瘤坏死因子-α(TNF-α),白细胞介素(IL)-6,IL-2水平明显低于对照组[SMD=-1.16,95%CI(-1.39,-0.94),P<0.05];在神经因子水平方面,ESC组除胶质细胞源性神经营养因子(GDNF)外,神经生长因子(NGF)与脑源性神经营养因子(BDNF)均明显高于对照组[SMD=1.48,95%CI(0.21,2.75),P=0.02];在安全性方面,ESC组的不良反应显著少于其它抗抑郁药组[RR=0.58,95%CI(0.47,0.72),P<0.05],与安慰剂组或空白对照组间的差异无统计学意义[RR=4.73,95%CI(0.24,95.09),P=0.31]。2.机制研究:蛋白免疫印迹结果显示,与对照组相比,模型组TRAF2和RIP表达明显升高,然而,ESC(30或60μM)或R7050(4μM)明显逆转了这一趋势,说明ESC能抑制rhTNF-α诱导的HMC3细胞中TRAF2和RIP的高表达。蛋白免疫印迹实验结果显示,rhTNF-α诱导小胶质细胞NF-κB p65,IκB-α的磷酸化水平明显升高,给予ESC(30或60μM)或R7050(4μM)后,NF-κB p65,IκB-α的磷酸化水平明显下降;同时免疫荧光结果显示,与正常组相比,模型组中NF-κB p65大量转移到细胞核中,ESC(30或60μM)或R7050(4μM)能显著逆转这一趋势,说明ESC能抑制rhTNF-α诱导的HMC3细胞NF-κB p65,IκB-α的磷酸化以及NF-κB p65的核易位。蛋白免疫印迹实验结果显示,rhTNF-α诱导小胶质细胞炎症介质(HMGB1,IFN-γ,i NOS)表达水平明显升高,给予ESC(30或60μM)或R7050(4μM)后,炎症介质表达水平明显下降;同时免疫荧光结果显示,rhTNF-α诱导小胶质细胞HMGB1大量转移到细胞质中,经ESC(30或60μM)或R7050(4μM)处理后,HMGB1在细胞质中表达减少,说明ESC能抑制rhTNF-α诱导的炎症反应和HMGB1的核易位。免疫荧光结果显示,rhTNF-α诱导小胶质细胞中Iba-1蛋白高度表达,给予ESC(60μM)或TNFR拮抗剂R7050(4μM)预处理后Iba-1表达量显著降低,说明ESC能抑制rhTNF-α诱导的小胶质细胞活化。此外,免疫荧光结果显示,在HMC3细胞与SH-SY5Y细胞Transwell共培养体系中,rhTNF-α刺激HMC3细胞可增加SH-SY5Y细胞中凋亡蛋白Annexin V的表达,而给予ESC(60μM)和R7050(4μM)后可降低其在SH-SY5Y细胞中的表达,说明ESC可抑制rhTNF-α诱导HMC3细胞活化介导的SH-SY5Y细胞凋亡。结论:与帕罗西汀、舍曲林、米氮平、文拉法辛等抗抑郁药相比,ESC治疗PSD在有效性与安全性、抑制炎症过度产生及上调神经因子方面均更优。其具体机制可能是通过TNF-α/TNFR1/NF-κB通路抑制小胶质细胞激活及神经炎症的过度产生,进而抑制神经元凋亡,最终改善PSD症状。
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