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目的:探索乙型肝炎抗病毒治疗新方案恩替卡韦(Entecavir,ETV)联合粒巨细胞集落刺激因子(Granulocyte-Macrophage Colony Stimulating Factor,GM-CSF)治疗HBe Ag阳性慢性乙型肝炎的疗效及安全性,并与恩替卡韦(Entecavir,ETV)单药治疗HBe Ag阳性慢性乙型肝炎相比较,观察患者病毒学应答、肝功改善情况,同时通过观察趋化因子CXCL10、CXCL12、CXCL16水平的变化,以研究免疫因素对慢性乙型肝炎抗病毒治疗疗效的影响。方法:选取2016年4月至2019年12月于我院完成招募并随访的HBe Ag阳性慢性乙型肝炎患者进行研究。完成招募的患者被随机分为两组,一组予以ETV单药治疗,另一组予以ETV联合GM-CSF治疗,疗程48周,48周治疗结束后,患者继续口服ETV治疗,并随访至96周。本文选取患者0周至72周的随访资料,分析各访视点患者的临床检测数据,统计比较两组患者的HBV DNA、HBe Ag、HBs Ag的转阴情况、患者肝功能的恢复情况。此外,选取部分已完成48周治疗患者的血浆样本,通过ELISA实验测定两组患者及健康对照者血浆CXCL10、CXCL12、CXCL16的含量,并观察其变化趋势。结果:本研究共完成200例患者的筛选(单药组103人,联合用药组97人),剔除4周内主动退出试验的患者后,最终171例(单药组83例,联合用药组88例)纳入统计分析。48周时单药组和联合用药组患者HBs Ag转阴率分别为1.20%和2.27%,72周时两组患者HBs Ag清除率同前,联合用药组患者HBs Ag清除率高于单药组患者,但差异无统计学意义(P>0.05)。病毒学应答方面,48周时单药组及联合用药组患者HBV DNA转阴率分别为51.8%和54.5%;72周时HBV DNA累计转阴率分别为61.4%和63.6%。治疗及随访过程中,联合用药组患者HBV DNA转阴率始终高于单药组患者,但差异无统计学意义(P>0.05)。HBe Ag应答方面,48周时单药组及联合用药组患者HBe Ag累计转阴率分别为13.3%和20.5%;72周时HBe Ag转阴率分别为14.5%和23.9%。联合用药组患者HBe Ag转阴率高于单药组患者,但差异无统计学意义(P>0.05)。48周时单药组及联合用药组患者HBe Ag血清学转换率分别为0和10.2%;72周时血清学HBe Ag转换率分别为0和11.40%,48周及72周时联合用药组患者HBe Ag血清学转换率均显著高于单药组(P<0.001)。生化学应答方面,治疗12周至随访72周期间联合用药组患者ALT复常率始终显著高于单药组患者(P<0.05)。治疗12周至24周期间联合用药组患者AST早期复常率显著高于单药组患者(P<0.05)。48周治疗过程中,两组患者均未出现严重不良事件及高于3级的实验室指标异常。趋化因子CXCL10检测方面,单药组患者0周、12周、24周、36周、48周时CXCL10水平为:2.32(0.09～29.68)ng/ml,26.07(2.84～36.91)ng/ml,22.44(4.19(53.61)ng/ml,5.02(0.00～36.30)ng/ml,12.13(3.37～24.03)ng/ml。联合用药组患者0周、12周、24周、36周、48周时CXCL10水平为:2.18(0.05～22.11)ng/ml,24.05(0.44～58.61)ng/ml,24.08(1.90～46.23)ng/ml,12.98(3.30～22.48)ng/ml,24.27(7.29～26.34)ng/ml。趋化因子CXCL12检测方面,单药组患者0周、12周、24周、36周、48周时CXCL12水平为:单药组患者0周、12周、24周、36周、48周时CXCL12水平为:0.53(0.01～1.22)ng/ml,0.37(0.14～1.12)ng/ml,0.58(0.34～1.27)ng/ml,0.53(0.29～0.90)ng/ml,0.55(0.21～1.07)ng/ml。联合用药组患者0周、12周、24周、36周、48周时CXCL12水平为:0.16(0.07～0.78)ng/ml,0.48(0.10～1.67)ng/ml,0.91(0.12～1.38)ng/ml,0.13(0.01～0.33)ng/ml,0.24(0.14～0.38)ng/ml。趋化因子CXCL16检测方面,单药组患者0周、12周、24周、36周、48周时CXCL16水平为:227.91(168.86～964.04)pg/ml,697.29(208.35～1489.59)pg/ml,845.36(380.48～1068.56)pg/ml,621.59(423.97～1055.20)pg/ml,625.99(352.79～1156.38)pg/ml。联合用药组患者0周、12周、24周、36周、48周时CXCL16水平为:405.97(212.78～802.86)pg/ml,716.24(490.68～1255.71)pg/ml,664.84(272.04～907.10)pg/ml,659.50(467.55～872.67)pg/ml,847.00(461.49～1999.73)pg/ml。健康对照组趋化因子CXCL10、CXCL12、CXCL16水平分别为645.14(312.47～1494.45)pg/ml,14.85(7.41～28.73)ng/ml,10997.62(6178.53～19123.03)pg/ml,联合用药组及单药组患者各随访点CXCL10、CXCL12、CXCL16水平均始终显著低于健康对照(P<0.001)。治疗期间,单药组患者CXCL10水平于36周时开始下降,联合用药组患者CXCL10于12周时开始下降。单药组患者治疗过程中CXCL12没有明显的升高或降低趋势;联合用药组患者CXCL12于12周时升高,24周至48周期间逐渐降低。单药组及联合用药组患者CXCL16水平均于12周时升高,24周时回落,后36周至48周持续升高。但联合用药组患者CXCL16水平变化幅度较单药组而言更大。结论:ETV联合GM-CSF或者ETV单药治疗HBe Ag阳性慢性乙型肝炎,均取得了良好的抑制病毒复制、改善肝功的疗效。较ETV单药治疗方案而言,ETV联合GM-CSF治疗方案显著提高了患者HBe Ag血清学转换率,且显著缩短了患者肝功能恢复的时间。ETV联合GMCSF治疗组患者HBs Ag转阴率高于ETV治疗组,但差异无统计学意义。趋化因子实验发现,HBe Ag阳性慢性乙型肝炎患者外周血趋化因子CXCL10、CXCL12、CXCL16水平显著低于健康人群,HBV感染对患者免疫系统有明显的抑制作用。ETV联合GM-CSF治疗HBe Ag阳性慢性乙型肝炎患者有利于CXCL10、CXCL12、CXCL16水平的提升,促进宿主免疫系统的恢复。